Cetuximab (Erbitux): Thuốc điều trị ung thư đại trực tràng

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Cetuximab

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, kháng thể đơn dòng.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm truyền 20 ml, 100 ml (nồng độ 5 mg/ml)

Cetuximab điều trị bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn thể RAS không đột biến, có biểu hiện của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR),

• Kết hợp với hóa trị liệu dựa trên irinotecan,
• Là thuốc đầu tay khi kết hợp với FOLFOX (irinotecan, fluorouracil, leucovorin)
• Sử dụng như một tác nhân duy nhất ở những bệnh nhân thất bại với liệu pháp dựa trên oxaliplatin và irinotecan và những người không dung nạp với irinotecan.

Điều trị bệnh nhân ung thư tế bào vảy ở đầu và cổ.

• Kết hợp với xạ trị khi bệnh tiến triển tại chỗ.
• Kết hợp với phác đồ hóa trị có platinum khi bệnh tái phát và/hoặc di căn.

Cetuximab là một kháng thể đơn dòng IgG 1 đặc biệt chống lại thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR). EGFR liên quan đến việc kiểm soát sự tồn tại của tế bào, sự tiến triển của chu kỳ tế bào, sự hình thành mạch, sự di chuyển của tế bào và sự xâm lấn i căn của tế bào.

Cetuximab ức chế sự tăng sinh và gây ra quá trình chết của các tế bào khối u ở người biểu hiện EGFR. Cetuximab ức chế việc sản xuất các yếu tố tạo mạch của các tế bào khối u và ngăn chặn sự di chuyển của tế bào nội mô. Cetuximab ức chế sự biểu hiện của các yếu tố tạo mạch bởi các tế bào khối u và làm giảm sự tân sinh mạch và di căn của khối u.

Cetuximab liên kết với EGFR với ái lực cao hơn khoảng 5 đến 10 lần so với ái lực của các phối tử nội sinh. Cetuximab ngăn chặn sự liên kết của các phối tử EGFR nội sinh dẫn đến ức chế chức năng của thụ thể. Nó tiếp tục gây ra sự hình thành bên trong của EGFR, có thể dẫn đến sự điều hòa của EGFR.

Cetuximab cũng nhắm mục tiêu các tế bào tạo hiệu ứng miễn dịch gây độc tế bào đối với các tế bào khối u biểu hiện EGFR (độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc vào kháng thể, ADCC).

Cetuximab không liên kết với các thụ thể khác thuộc họ HER.

Sản phẩm protein của gen proto-oncogene RAS (sarcoma chuột) là một bộ chuyển đổi tín hiệu xuống trung tâm của EGFR. Trong các khối u, việc kích hoạt RAS bởi EGFR góp phần làm tăng khả năng sinh sản, sống sót và sản xuất các yếu tố tiền tạo mạch qua trung gian EGFR.

RAS là một trong những họ ung thư được kích hoạt thường xuyên nhất trong các bệnh ung thư ở người. Các đột biến của gen RAS tại một số điểm nóng nhất định trên các exon 2, 3 và 4 dẫn đến sự hoạt hóa cấu thành của các protein RAS độc lập với tín hiệu EGFR.

Cetuximab liên kết với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFr) trên cả tế bào khối u và bình thường. EGFr được biểu hiện quá mức trong nhiều bệnh ung thư đại trực tràng. Cetuximab ức chế cạnh tranh sự gắn kết của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) và TGF alpha, do đó làm giảm tác dụng của chúng đối với sự phát triển của tế bào và sự di căn.

Hấp thu và phân bố

Khi cetuximab được dùng với liều ban đầu 400 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể, thể tích phân bố trung bình xấp xỉ 2,9 L/m² (1,5-6,2 L/m²). C max trung bình là 185 ± 55 microgam/mL.

Nồng độ cetuximab trong huyết thanh đạt mức ổn định sau ba tuần đơn trị liệu cetuximab.

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa các kháng thể đều liên quan đến sự phân hủy sinh học của kháng thể thành các phân tử nhỏ hơn, tức là các peptit nhỏ hoặc axit amin.

Thải trừ

Độ thanh thải trung bình là 0,022 L/h trên m² diện tích bề mặt cơ thể. Cetuximab có thời gian bán thải dài với giá trị dao động từ 70 đến 100 giờ ở liều đích.

Độc tính trên phổi Bệnh phổi kẽ (ILD) đã được báo cáo ở 3 trong số 633 (<0,5%) bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng tiến triển nhận được cetuximab. Viêm phổi kẽ với phù phổi không do tim gây ra tử vong đã được báo cáo trong một trường hợp.

Hai bệnh nhân bị bệnh phổi xơ hóa đã có từ trước và trải qua đợt cấp tính nặng của bệnh trong khi dùng cetuximab kết hợp với irinotecan.

Trong chương trình điều tra lâm sàng, một trường hợp viêm phổi kẽ bổ sung đã được báo cáo ở một bệnh nhân ung thư đầu và cổ được điều trị bằng cetuximab và cisplatin.

Sự khởi đầu của các triệu chứng xảy ra giữa liều điều trị thứ tư và thứ mười một trong tất cả các trường hợp được báo cáo.

Tương tác với các thuốc khác:

• Kết hợp với hóa trị liệu platinum, tăng khả năng giảm bạch cầu đa nhân trung tính.
• Khi kết hợp cetuximab với fluoropyrimidines, xuất hiện thiếu máu cục bộ ở tim bao gồm nhồi máu cơ tim và suy tim sung huyết cũng như hội chứng bàn tay-chân (lòng bàn tay, lòng bàn chân bị đỏ do loạn dưỡng) tăng lên hơn so với khi dùng fluoropyrimidines đơn thuần.
• Khi kết hợp cetuximab với capecitabine và oxaliplatin (XELOX), tần suất tiêu chảy nặng có thể tăng lên.
• Tăng nguy cơ ngừng tim phổi, đột tử và/hoặc các tác dụng phụ trên da liễu khi kết hợp với xạ trị (ví dụ: phát ban dạng mụn trứng cá).
• Nhiễm độc tim nghiêm trọng và tử vong được báo cáo khi sử dụng đồng thời cetuximab, cisplatin và xạ trị.

Chống chỉ định ở những bệnh nhân có phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (độ 3 hoặc 4) với cetuximab.

Chống chỉ định kết hợp cetuximab với hóa trị liệu có oxaliplatin cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn RAS đột biến (mCRC) hoặc chưa rõ tình trạng RAS mCRC.

Trước khi bắt đầu điều trị phối hợp, phải xem xét các chống chỉ định đối với các tác nhân hóa trị liệu hoặc xạ trị được sử dụng đồng thời.

Liều lượng cetuximab

Người lớn:

• Trong tất cả các chỉ định, cetuximab được dùng 1 lần mỗi tuần với liều ban đầu là 400 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể.
• Tất cả các liều truyền hàng tuần tiếp theo là 250 mg/m² bề mặt cơ thể.

Cách dùng cetuximab

Cetuximab phải được quản lý dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các sản phẩm thuốc chống ung thư. Cần theo dõi chặt chẽ trong quá trình truyền và ít nhất 1 giờ sau khi kết thúc truyền. Phải đảm bảo sự sẵn có của các thiết bị hồi sức.

Trước lần truyền đầu tiên, bệnh nhân phải được điều trị bằng thuốc kháng histamine và corticosteroid ít nhất 1 giờ trước khi dùng cetuximab. Việc chuẩn bị trước này cũng được khuyến cáo khi truyền tất cả các lần tiếp theo.

Liều cetuximab ban đầu nên được truyền chậm và tốc độ truyền không được vượt quá 5 mg/phút.

Thời gian truyền khuyến cáo là 120 phút. Đối với các liều hàng tuần tiếp theo, thời gian truyền được khuyến cáo là 60 phút. Tốc độ truyền không được quá 10 mg/phút.

Rất thường gặp

Phản ứng trên da.

Hạ kali máu.

Tăng nồng độ men gan (ASAT, ALAT, AP).

Viêm niêm mạc.

Thường gặp

Mất nước do tiêu chảy hoặc viêm niêm mạc, hạ canxi máu, biếng ăn.

Đau đầu.

Viêm kết mạc.

Bệnh tiêu chảy; buồn nôn; nôn mửa.

Ít gặp

Viêm bờ mi, viêm giác mạc.

Huyết khối tĩnh mạch sâu.

Thuyên tắc phổi; bệnh phổi kẽ, có thể gây tử vong.

Rất hiếm gặp

Hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc.

Không xác định tần suất

Viêm màng não vô trùng.

Bội nhiễm các tổn thương da.

Lưu ý chung

Các phản ứng nghiêm trọng liên quan đến truyền dịch

• Bao gồm cả phản ứng phản vệ, thường có thể xảy ra, có thể dẫn đến tử vong. Nếu xảy ra các triệu chứng bao gồm: co thắt phế quản, nổi mày đay, tăng hoặc giảm huyết áp, mất ý thức hoặc sốc, cần ngừng cetuximab ngay lập tức, và phải điều trị khẩn cấp.
• Các triệu chứng có thể xảy ra trong lần truyền đầu tiên và trong vài giờ sau đó hoặc với những lần truyền tiếp theo.

Rối loạn hô hấp

• Trong trường hợp có các triệu chứng (chẳng hạn như khó thở, ho, sốt) hoặc các phát hiện chụp X quang gợi ý đến bệnh phổi kẽ (ILD), cần tiến hành chẩn đoán ngay lập tức. Nếu bệnh phổi kẽ được chẩn đoán, phải ngừng cetuximab và điều trị thích hợp cho bệnh nhân.

Các phản ứng trên da

• Phản ứng trên da có thể trở nên nghiêm trọng, đặc biệt là khi kết hợp với hóa trị liệu.
• Nguy cơ nhiễm trùng thứ phát (chủ yếu do vi khuẩn) tăng lên và các trường hợp hội chứng vảy da do tụ cầu, viêm mô mềm hoại tử và nhiễm trùng huyết, có thể dẫn đến tử vong. Các phản ứng trên da rất phổ biến và có thể phải ngừng điều trị.

Rối loạn điện giải

• Nồng độ magie huyết thanh thường giảm và dẫn đến hạ kali máu nghiêm trọng. Hạ kali máu có thể hồi phục sau khi ngừng cetuximab. Ngoài ra, hạ kali máu có thể do tiêu chảy.
• Hạ canxi máu cũng có thể xảy ra, đặc biệt là khi kết hợp với hóa trị liệu platinum. Nên xác định nồng độ điện giải trong huyết thanh trước và định kỳ trong thời gian điều trị bằng cetuximab. Nên bổ sung chất điện giải thích hợp.

Giảm bạch cầu đa nhân trung tính và biến chứng nhiễm trùng có liên quan

• Những bệnh nhân nhận cetuximab kết hợp với hóa trị liệu platinum có nguy cơ cao bị giảm bạch cầu đa nhân trung tính, dẫn đến các biến chứng nhiễm trùng như sốt giảm bạch cầu, viêm phổi hoặc nhiễm trùng huyết.
• Nên theo dõi cẩn thận, đặc biệt ở những bệnh nhân bị tổn thương da, viêm niêm mạc hoặc tiêu chảy có thể tạo điều kiện cho nhiễm trùng.
• Có báo cáo cho thấy gia tăng các biến cố tim mạch nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong do điều trị ung thư với cetuximab.
• Cetuximab nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có tiền sử viêm giác mạc, viêm loét giác mạc hoặc khô mắt nghiêm trọng.
• Nếu bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý viêm giác mạc như cấp tính hoặc nặng hơn: Viêm mắt, chảy nước mắt, nhạy cảm với ánh sáng, nhìn mờ, đau mắt và/hoặc mắt đỏ cần được chuyển ngay đến bác sĩ chuyên khoa mắt.
• Sử dụng kết hợp cetuximab với xạ trị và cisplatin có thể làm tăng tỷ lệ mắc bệnh viêm niêm mạc độ 3 và 4, phát ban dạng mụn trứng cá, biến cố tim và rối loạn điện giải so với xạ trị và chỉ dùng cisplatin.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• EGFR tham gia vào quá trình phát triển của thai nhi. Các nghiên cứu hạn chế ở động vật cho thấy cetuximab qua được nhau thai và các kháng thể IgG 1 khác qua được hàng rào nhau thai.
• Những dữ liệu trên động vật cho thấy không có bằng chứng cetuximab gây quái thai. Tuy nhiên có sự gia tăng sẩy thai phụ thuộc vào liều lượng. Do đó, cetuximab chỉ nên sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích nhiều hơn so với nguy cơ tác động trên thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Khuyến cáo rằng phụ nữ không cho con bú trong thời gian điều trị bằng cetuximab và trong 2 tháng sau liều cuối cùng, bởi vì không biết cetuximab có bài tiết qua sữa mẹ hay không.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Không có nghiên cứu đầy đủ cho thấy thuốc có ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Nếu bệnh nhân gặp các triệu chứng liên quan đến khả năng tập trung, bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quên liều và xử trí

Gọi cho bác sĩ của bạn để được hướng dẫn nếu bạn bỏ lỡ cuộc hẹn để truyền cetuximab của bạn.

Quá liều Cetuximab và xử trí

Có ít báo cáo với liều duy nhất cao hơn 400 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể hoặc sử dụng hàng tuần với liều cao hơn 250 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể. Trong các nghiên cứu lâm sàng với liều lên đến 700 mg/m2 được sử dụng 2 tuần một lần, vẫn cho thấy an toàn.