Irinotecan: Thuốc chống ung thư, Ức chế topoisomerase

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Irinotecan.

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế topoisomerase.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm, truyền tĩnh mạch chứa irinotecan hydrochloride 20 mg/ml, lọ hoặc ống 2 ml, 5 ml, 25 ml.

Điều trị ung thư biểu mô đại trực tràng di căn: Irinotecan là thuốc được lựa chọn hàng đầu, phối hợp với 5-fluorouracil và leucovorin.

Điều trị các loại ung thư thể đặc khác: Ung thư nguyên bào thần kinh, ung thư tế bào gan, sarcoma xương, ung thư nguyên bào thận, ung thư mô liên kết, ung thư não, ung thư phổi (tế bào nhỏ và không tế bào nhỏ), ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư tụy, ung thư vú, ung thư dạ dày, ung thư tuyến tiền liệt.

Irinotecan là một dẫn chất bán tổng hợp của camptothecin, là alcaloid được chiết xuất từ cây Campthotheca acuminata. Dẫn chất camptothecin có tác dụng ức chế topoisomerase I và làm chết tế bào. Irinotecan là chất ức chế topoisomerase I khi vào cơ thể dưới tác dụng của carboxylesterase sẽ chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính mạnh hơn irinotecan nhiều là SN-38. Chất này gắn với phức hợp topoisomerase I - DNA ngăn chặn sự kết hợp 2 chuỗi đơn của DNA, kết quả là tích lũy các chuỗi đơn trong tế bào và phá hủy sự tạo thành chuỗi kép DNA và làm chết tế bào.

Hấp thu

Thời gian truyền tĩnh mạch 1 liều trong 90 phút, nồng độ cao nhất trong huyết tương đạt được sau 1 giờ.

Phân bố

Phần lớn thuốc được gắn với albumin huyết tương, irinotecan khoảng 30 - 68% và chất chuyển hóa còn hoạt tính SN-38 khoảng 95%. Thể tích phân bố 33 - 150 lít/m2.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa ban đầu ở gan thành SN-38 bởi carboxylesterase, SN-38 bị liên hợp bởi UGT1A1 (UDP- glucuronosyl transferase 1A1) thành dạng chuyển hóa glucuronid. Irinotecan và SN-38 bị thủy phân thành chất chuyển hóa không hoạt tính dạng hydroxy acid. Irinotecan cũng bị oxy hóa thành 1 chất chuyển hóa không hoạt tính bởi cytochrome P450.

Thải trừ

Thời gian bán thải của irinotecan là 6 - 12 giờ, của SN-38 là 10 - 20 giờ.

Irinotecan được bài tiết qua nước tiểu 11 - 20%, các chất chuyển hóa khác thải qua nước tiểu: SN-38 là < 1%, SN-38 glucoronid là 3%.

Tương tác với các thuốc khác

Tránh phối hợp irinotecan với các thuốc: Atazanavir, natalizumab, thảo dược St John’s wort, các vaccine sống giảm độc lực.

Các thuốc làm tăng tác dụng/nồng độ của irinotecan bao gồm: Thuốc kháng nấm dẫn chất azole tác dụng toàn thân, atazanavir, bevacizumab, chất ức chế CYP2B6, CYP3A4, dasatinib, eltrombopag; chất ức chế P-glycoprotein, sorafenib, trastuzumab.

Irinotecan có thể làm giảm tác dụng của các vaccine bất hoạt.

Các thuốc làm giảm nồng độ/tác dụng của irinotecan bao gồm: Các chất có tác dụng kích hoạt CYP2B6, CYP3A4, deferacirox, echinacea, phenytoin, chất chiết xuất từ thảo dược St John’s wort, chất kích hoạt P-glycoprotein.

Tương tác với thực phẩm

Tương tác thức ăn/thảo dược: Cây ban xuyên (St John’s wort) làm giảm hiệu quả của irinotecan.

• Quá mẫn với irinotecan hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc,
• Đang điều trị bằng các chế phẩm chiết xuất từ cây ban xuyên Hypericum perforatum (St John’s wort) hoặc đang điều trị bằng ketoconazole.
• Suy tủy nặng.
• Không dung nạp fructose bẩm sinh.
• Hẹp đại tràng chưa điều trị.
• Bilirubin > 3 lần giới hạn trên của giới hạn bình thường.
• Vaccine sống giảm độc lực.
• Chống chỉ định sử dụng ở bệnh nhân rối loạn dung nạp fructose bẩm sinh.

Liều dùng Irinotecan

Người lớn

Liều đơn trị liệu:

Liều 125 mg/m2 vào các ngày 1, 8, 15 và 22 của chu kỳ trị liệu 6 tuần. Nghỉ 2 tuần, tùy theo đáp ứng của bệnh và độc tính của thuốc, có thể phải hiệu chỉnh liều:

• Liều hiệu chỉnh mức - 1: 100 mg/m2.
• Liều hiệu chỉnh mức - 2: 75 mg/m2.
• Có thể hiệu chỉnh đến 50 mg/m2.

Phác đồ 3 tuần 1 lần: 350 mg/m2 truyền trong thời gian từ 90 phút trở lên. Sau 3 tuần, tùy theo đáp ứng của bệnh và độc tính của thuốc, có thể phải hiệu chỉnh liều:

• Liều hiệu chỉnh mức - 1: 300 mg/m2.
• Liều hiệu chỉnh mức - 2: 250 mg/m2.
• Có thể hiệu chỉnh đến 200 mg/m2.

Liều phối hợp với fluorouracil và leucovorin điều trị ung thư đại trực tràng di căn:

Chu kỳ trị liệu 6 tuần (42 ngày):

Phác đồ 1: 125 mg/m2 truyền trong thời gian từ 90 phút trở lên vào các ngày 1, 8, 15 và 22 của chu kỳ trị liệu 6 tuần; phối hợp với leucovorin 20 mg/m2 và fluorouracil 500 mg/m2 (leucovorin dùng ngay sau khi truyền irinotecan; tiếp ngay sau leucovorin là dùng fluorouracil).

Nếu phải hiệu chỉnh liều irinotecan thì liều leucovorin vẫn giữ ở mức 20 mg/m2 còn fluorouracil thì tùy liều hiệu chỉnh của irinotecan:

• Liều hiệu chỉnh mức - 1: irinotecan 100 mg/m2, fluorouracil 400 mg/m2.
• Liều hiệu chỉnh mức - 2: irinotecan 75 mg/m2, fluorouracil 300 mg/m2.

Phác đồ 2: Truyền irinotecan trong thời gian từ 90 phút trở lên vào các ngày 1, 15 và 29 của chu kỳ trị liệu 6 tuần; phối hợp điều trị với leucovorin và fluorouracil (leucovorin dùng ngay sau khi truyền irinotecan; tiếp ngay sau leucovorin là dùng fluorouracil).

Liều khởi đầu và liều hiệu chỉnh như sau:

Chú ý: Đối với tất cả các phác đồ, mỗi chu kỳ điều trị mới được chỉ định khi số lượng bạch cầu trung tính > 1500/mm3, số lượng tiểu cầu > 100000/mm3, và tiêu chảy liên quan với thuốc trị liệu đã được điều trị hồi phục hoàn toàn.

Có thể bắt đầu chu kỳ trị liệu mới chậm hơn dự kiến 1 - 2 tuần để bệnh nhân hồi phục do độc tính liên quan đến trị liệu. Nếu thời gian bắt đầu chu kỳ trị liệu mới chậm hơn dự kiến > 2 tuần mà bệnh nhân chưa hồi phục đủ điều kiện chỉ định chu kỳ điều trị mới, thì cần xem xét ngừng irinotecan.

Trẻ em

Khối u đặc không đáp ứng với điều trị khác: Dùng liều thấp kéo dài, chu kỳ trị liệu 3 tuần: 20 mg/m2/ngày, 5 ngày/tuần trong 2 tuần liên tục, tuần tiếp theo không dùng thuốc, sau đó tiếp tục chu kỳ trị liệu khác.

Khối u đặc không đáp ứng điều trị hoặc u não: Chu kỳ trị liệu 21 ngày: 50 mg/m2/ngày trong 5 ngày đầu của chu kỳ. Chu kỳ trị liệu tiếp theo dùng liều như chu kỳ trị liệu trước. Hoặc có thể dùng chu kỳ trị liệu 6 tuần: Trong 4 tuần đầu, mỗi tuần 1 lần với liều 125 - 160 mg/m2/ngày, nhắc lại liều như trên mỗi 6 tuần.

Đối tượng khác

Người cao tuổi hoặc đối tượng đặc biệt khác: Giảm liều đầu tiên của mỗi mức liều cho các bệnh nhân > 65 tuổi, bệnh nhân trước khi xạ trị vùng bụng hoặc khung chậu, những người đồng hợp tử UTG1A1*28, tăng bilirubin huyết. Ở những bệnh nhân ≥ 70 tuổi dùng liều lượng 3 tuần một lần, giảm liều ban đầu xuống 300 mg/ m 2

Suy thận: Chưa có dữ liệu đánh giá về hiệu quả điều trị. Không nên dùng ở bệnh nhân lọc máu.

Suy gan: Không có sự thay đổi về liều và cách dùng ở bệnh nhân ung thư di căn gan và chức năng gan bình thường.

Lưu ý khác: Trong trường hợp bilirubin huyết 1 - 2 mg/dl, có thể bắt đầu bằng liều thấp hơn (100 mg/m2). FDA không khuyến cáo sử dụng irinotecan nếu bilirubin huyết > 2 mg/m2; một số hướng dẫn khác (Floyd, 2006) khuyến cáo nếu bilirubin huyết 1,5 - 3 mg/dl có thể dùng 75% liều điều trị thông thường.

Bệnh nhân có độc tính do irinotecan: Chỉ bắt đầu chu kỳ trị liệu mới khi bệnh nhân có các thông số huyết học đủ điều kiện chỉ định. Tùy theo sự dung nạp của mỗi bệnh nhân có thể dùng liều thấp với mức tăng liều ở mức 25 - 50 mg/ m2 mỗi lần. Nếu các dấu hiệu độc tính không hồi phục chậm hơn quá 2 tuần thời điểm bắt đầu chu kỳ trị liệu mới có thể xem xét ngừng irinotecan.

Cách dùng

Đường dùng: Truyền tĩnh mạch. Pha liều thuốc chỉ định với 250 - 500 ml dung dịch glucose 5% hoặc natri chloride 0,9%. Truyền tĩnh mạch chậm trong khoảng thời gian > 90 phút.

Đối với những bệnh nhân có bilirubin huyết > 2 mg/dl, hiện nay chưa có khuyến cáo về liều điều trị.

Thường gặp

Giãn mạch, phù mạch, giảm huyết áp, tắc mạch do huyết khối; gây độc hệ cholinergic (bao gồm: Viêm mũi, tăng tiết nước bọt, co đồng tử, tăng tiết nước mắt, vã mồ hôi, tăng nhu động ruột); sốt, đau, chóng mặt, mất ngủ, ngủ gà, đau đầu, ớn lạnh; rụng tóc, ngứa, mất nước; tiêu chảy, buồn nôn; đau bụng, nôn, chuột rút, chán ăn, táo bón, viêm loét niêm mạc, sút cân, loét niêm mạc miệng, đầy bụng, chán ăn; thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, sốt, nhiễm khuẩn giảm bạch cầu trung tính; tăng bilirubin, tăng phosphatase kiềm, tăng AST, cổ chướng hoặc vàng da; yếu cơ, đau lưng; khó thở, ho, viêm mũi, viêm phổi, vã mồ hôi, nhiễm khuẩn.

Ít gặp

Tăng amylase, phản ứng phản vệ, sốc phản vệ, đau thắt ngực, tắc nghẽn động mạch, chảy máu, nhịp chậm, nhồi máu não, thiếu máu cơ tim, suy tuần hoàn, viêm loét đại tràng, viêm tắc tĩnh mạch, tăng glucose huyết, giảm natri huyết, giảm bạch cầu lympho, chuột rút, viêm tụy, bệnh mạch ngoại biên, nhồi máu phổi; suy thận cấp, rối loạn chức năng thận.

Lưu ý chung

• Irinotecan là chất độc, cần tuân thủ quy định về bảo quản, vận chuyển, sử dụng và tiêu hủy độc chất, có thể gây ra những phản ứng quá mẫn trầm trọng.
• Các phản ứng quá mẫn, bao gồm phản ứng phản vệ hoặc phản vệ nghiêm trọng.
• Irinotecan có thể gây tiêu chảy trầm trọng biểu hiện sớm trong vòng 24 giờ đầu hoặc muộn hơn nhưng có thể gây ra nhiều biến chứng khác như mất nước, rối loạn cân bằng nước điện giải, suy thận thứ phát do mất nước, do đó cần theo dõi chặt chẽ và điều trị tích cực nếu có tiêu chảy.
• Các thông số cần theo dõi trong quá trình điều trị: Công thức máu, số lượng tiểu cầu, hemoglobin máu (với mỗi liều); bilirubin, điện giải đồ (nếu có tiêu chảy nặng).
• Nguy cơ nhiễm khuẩn huyết gây ra do ức chế tủy xương của irinotecan, do đó cần theo dõi số lượng bạch cầu trung tính, nếu < 1000/mm3 máu cần phải tạm ngừng thuốc, giảm liều nếu số lượng bạch cầu trung tính < 1500/mm3, số lượng tiểu cầu < 100000 mm3, hoặc hemoglobin < 8 g/dl.
• Những bệnh nhân đồng hợp tử với alen 28 của UGT1A1* có nguy cơ cao bị giảm bạch cầu trung tính, do đó liều ban đầu nên giảm một mức liều cả trong trường hợp sử dụng irinotecan đơn thuần hoặc phối hợp.
• Những bệnh nhân dị hợp tử với alen 28 của UGT1A1* vẫn có nguy cơ giảm bạch cầu trung tính nhưng đa số bệnh nhân nhóm này dung nạp với liều thông thường.
• Những bệnh nhân bất thường về glucuronid hóa bilirubin như hội chứng Gilbert’s có nguy cơ cao hơn về suy giảm tủy xương do irinotecan. Cần giảm liều hoặc tạm ngừng irinotecan nếu có triệu chứng giảm bạch cầu trung tính.
• Sử dụng thận trọng và xem xét giảm liều ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan hoặc tăng bilirubin máu.
• Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân đã từng điều trị tia xạ vùng bụng và khung chậu. Đối với người già có bệnh phối hợp cần sử dụng thận trọng, theo dõi chặt chẽ các thông số xét nghiệm cơ bản và xem xét giảm liều.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Irinotecan có thể gây độc cho thai nhi hoặc gây quái thai nếu sử dụng ở phụ nữ mang thai. Phân nhóm thai kỳ theo FDA: Nhóm D.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Cho đến nay chưa có thông tin về irinotecan có qua sữa mẹ hay không. Không nên cho trẻ bú mẹ ở người mẹ dùng irinotecan.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Có ảnh hưởng trung bình đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Bệnh nhân nên được cảnh báo về khả năng chóng mặt hoặc rối loạn thị giác có thể xảy ra trong vòng 24 giờ sau khi sử dụng thuốc. Không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nếu các triệu chứng này xảy ra.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Đã có báo cáo về việc dùng quá liều với liều lên đến gấp đôi liều điều trị được khuyến cáo, có thể gây tử vong. Các phản ứng có hại đáng kể nhất được báo cáo là giảm bạch cầu nghiêm trọng và tiêu chảy nặng.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho irinotecan.

Cần tiến hành chăm sóc hỗ trợ tối đa để ngăn ngừa tình trạng mất nước do tiêu chảy và điều trị bất kỳ biến chứng nhiễm trùng nào.

Quên liều và xử trí

Thuốc chỉ được sử dụng tại bệnh viện bởi nhân viên y tế, được theo dõi chế độ dùng nên không có trường hợp quên liều.