Oxaliplatin: Thuốc chống ung thư, dẫn chất platin

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Oxaliplatin

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, dẫn chất platin.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ thuốc bột pha tiêm chứa 50 mg, 100 mg.

Lọ dung dịch tiêm nồng độ 5 mg/ml (10 ml, 20 ml, 40 ml).

Điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III:

Oxaliplatin kết hợp với fluorouracil và leucovorin được dùng trong phác đồ điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III trên bệnh nhân đã phẫu thuật triệt căn. 

Điều trị ung thư đại - trực tràng muộn:

Liệu pháp hàng đầu: Oxaliplatin được dùng phối hợp với fluorouracil và leucovorin để điều trị ung thư đại - trực tràng muộn, trước đó chưa điều trị, chưa phẫu thuật.

Liệu pháp hàng thứ hai: Ung thư đại trực tràng muộn tái phát hoặc tiến triển trong vòng 6 tháng sau liệu pháp hàng đầu với phối hợp fluorouracil, leucovorin và irinotecan. Hiện nay chưa có dữ liệu cho thấy lợi ích lâm sàng.

Oxaliplatin là một thuốc chống ung thư chứa platin, thuộc nhóm thuốc alkyl hóa. Thuốc là một phức hợp organoplatin. Oxaliplatin được biến đổi không thông qua enzym trong dịch sinh lý thành một số phức hợp có hoạt tính nhất thời, bao gồm monoaquo DACH platin và diaquo DACH platin bằng cách chuyển chỗ ligand oxalat, liên kết cộng hóa trị với các đại phân tử.

Sau khi hoạt hóa, oxaliplatin liên kết ưu tiên với các đơn vị guanin và cytosine của DNA, dẫn đến liên kết chéo của DNA, do đó ức chế sự tổng hợp và phiên mã DNA.

Hấp thu

Sinh khả dụng hoàn toàn sau khi tiêm tĩnh mạch. Khi truyền tĩnh mạch duy nhất trong 2 giờ oxaliplatin với liều 85 mg/m2, nồng độ đỉnh trong huyết thanh là 0,814 mcg/mL. 

Phân bố

Sau khi truyền tĩnh mạch 2 giờ, khoảng 15% oxaliplatin tồn tại trong tuần hoàn chung, 85% phân bố nhanh vào các tổ chức trong cơ thể. Khoảng 90% platin trong tuần hoàn chung gắn không thuận nghịch với protein huyết tương, (chủ yếu với albumin và g- globulin). 

Chuyển hóa

Thuốc chuyển hóa nhanh và rộng nhờ quá trình sinh chuyển hóa không thông qua enzym. 

Thải trừ

Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Độ thanh thải thận của platin dạng tự do tỷ lệ thuận với tốc độ lọc cầu thận (GFR). Sau khi truyền tĩnh mạch 2 giờ một liều duy nhất, các dẫn chất platin thải trừ qua nước tiểu và qua phân với tỷ lệ tương ứng khoảng 54% và 2% trong vòng 5 ngày. Pha thải trừ dài với thời gian bán hủy khoảng 391 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Oxaliplatin có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của natalizumab, vắc xin sống. 

Tránh phối hợp các thuốc gây độc tế bào (trong đó có oxaliplatin) với clozapin do gia tăng nguy cơ mất bạch cầu hạt.

Dùng phác đồ oxaliplatin kết hợp với fluorouracil và leucovorin đồng thời với các thuốc chống đông máu có khả năng kéo dài thời gian prothrombin và INR. 

Phối hợp oxaliplatin với aminoglycosid, polymyxin, capreomycin, thuốc lợi tiểu có thể làm gia tăng nguy cơ độc thận và độc tính trên tai.

Trastuzumab có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của oxaliplatin.

Echinacea làm giảm nồng độ/tác dụng của oxaliplatin.

Tương kỵ và tương hợp

Không được dùng dung dịch natri clorid hoặc các loại dung dịch có chứa clorid để hòa tan và pha loãng. Không dùng kim tiêm và bộ dụng cụ tiêm truyền bằng nhôm vì nhôm có khả năng phá hủy dẫn chất platin.

Không được trộn lẫn hoặc đưa chung các thuốc khác vào cùng dây truyền tĩnh mạch với oxaliplatin. Trước khi truyền oxaliplatin hoặc các thuốc dùng đồng thời, phải làm sạch dây truyền tĩnh mạch bằng dung dịch dextrose 5%.

Oxaliplatin không tương hợp với các dung dịch và thuốc có tính kiềm (ví dụ fluorouracil) nên không được trộn lẫn hoặc đưa chung các thuốc này vào cùng dây truyền tĩnh mạch với oxaliplatin. 

Oxaliplatin nồng độ 0,5 mg/ml kết hợp với diazepam nồng độ 5 mg/ml tạo tủa trắng đục ngay sau khi phối hợp.

Không dùng thuốc Oxaliplatin cho các trường hợp sau:

• Mẫn cảm với oxaliplatin, các dẫn chất platin và bất kì thành phần nào của thuốc.
• Người mang thai, thời kỳ cho con bú.
• Suy thận nặng (Clcr < 30 ml/phút).

Liều dùng

Người lớn

Liều thông thường:

Trước mỗi chu trình phác đồ 2 ngày cần sử dụng thuốc chống nôn nhóm ức chế chọn lọc serotoninergic (như dolasetron, granisetron, ondansetron) phối hợp hoặc không với dexamethason.

Phác đồ phối hợp oxaliplatin, fluorouracil và leucovorin (FOLFOX 4) được dùng trong 2 ngày liên tục. Phác đồ 2 ngày có thể nhắc lại sau 2 tuần.

• Ngày 1, oxaliplatin 85 mg/m2 và leucovorin 200 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ. Tiếp theo, fluorouracil 400 mg/m2 tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch trong 2 – 4 phút và sau đó truyền tĩnh mạch fluorouracil 600 mg/m2 trong 22 giờ.
• Ngày 2 (không dùng oxaliplatin), leucovorin 200 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ. Tiếp theo, fluorouracil 400 mg/m2 tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch trong 2 - 4 phút và sau đó truyền tĩnh mạch fluorouracil 600 mg/m2 trong 22 giờ.

Để điều trị bổ trợ ung thư đại - trực tràng giai đoạn III sau phẫu thuật triệt căn:

Dùng 12 chu trình (6 tháng). Trên bệnh nhân điều trị ung thư đại trực tràng muộn, khuyến cáo dùng phác đồ này cho đến khi xuất hiện dấu hiệu tiến triển của bệnh hoặc độc tính không dung nạp được của thuốc.

Để điều trị ung thư đại trực tràng muộn hoặc điều trị bổ trợ ung thư đại - trực tràng:

Có thể dùng phác đồ thay thế (ví dụ, FOLFOX 6 cải biến). Phác đồ FOLFOX 6 cải biến cũng được dùng trong 2 ngày liên tiếp. Oxaliplatin 85 mg/m2 và leucovorin 400 mg/m2 (hoặc 350 mg/m2) được dùng đồng thời, truyền tĩnh mạch trong 2 giờ.

Tiếp theo, fluorouracil 400 mg/m2 tiêm tĩnh mạch trong 5 phút.

Sau đó truyền tĩnh mạch fluorouracil 1200 mg/m2/ngày trong 2 ngày (ví dụ dùng 2400 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 46 - 48 giờ).

Tổng liều fluorouracil 2800 mg/m2/chu trình.

Liều cải biến để giảm độc tính:

Có thể phải thay đổi liều hoặc thời gian truyền oxaliplatin để hạn chế một số tác dụng không mong muốn của thuốc (như độc tính trên thần kinh cảm giác, tiêu hóa và hệ tạo máu).

Tăng thời gian truyền oxaliplatin từ 2 giờ lên 6 giờ có thể giảm thiểu độc tính cấp; không cần điều chỉnh thời gian truyền của fluorouracil hoặc leucovorin.

Trẻ em

Không dùng cho trẻ em.

Đối tượng khác 

Người suy thận: Chưa có khuyến cáo về hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận. Người suy thận có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút, AUC tăng 190%, không nên sử dụng thuốc.

Người suy gan: Không cần hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan.

Người cao tuổi: Không cần hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân cao tuổi (trên 65 tuổi) dùng phối hợp oxaliplatin, fluorouracil và leucovorin trong phác đồ điều trị ung thư đại - trực tràng muộn.

Cách dùng

Oxaliplatin được dùng theo đường truyền tĩnh mạch trong thời gian 2 giờ. Hoàn nguyên và pha loãng dạng thuốc bột pha tiêm và pha loãng chế phẩm dạng dung dịch ngay trước khi sử dụng.

Dung dịch đã pha loãng có thể bảo quản trong tủ lạnh lên tới 24 giờ và ở nhiệt độ phòng khoảng 6 giờ. Dung dịch đã pha phải được kiểm tra cảm quan trước khi tiêm, bỏ lọ thuốc nếu thấy có vẩn hoặc chuyển màu.

Tránh tiếp xúc trực tiếp với thuốc trong quá trình pha chế. Nếu dung dịch thuốc tiếp xúc với da, niêm mạc phải rửa sạch da bằng xà phòng và nước, rửa niêm mạc bằng cách xả nhiều nước.

Thường gặp 

Mệt mỏi, sốt, đau, đau đầu, mất ngủ, chóng mặt, buồn nôn, tiêu chảy, nôn, đau bụng, táo bón.

Chán ăn, viêm miệng, khó tiêu, rối loạn vị giác, đầy hơi.

Viêm niêm mạc, trào ngược dạ dày - thực quản, khó nuốt.

Thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, tăng AST, tăng ALT, tăng bilirubin toàn phần.

Bệnh lý thần kinh ngoại biên, đau lưng, chuột rút, đau khớp.

Khó thở, ho, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm mũi, chảy máu cam, viêm hầu họng, loạn cảm hầu họng thanh quản.

Phù, đau ngực, phù ngoại vi, huyết khối tắc mạch, mất nước, giảm kali huyết, tiểu khó.

Rối loạn tiết nước mắt, tăng creatinin huyết thanh, phản ứng chỗ tiêm, phản ứng dị ứng, mẫn cảm, nấc.

Ít gặp 

Suy thận cấp, tăng phosphatase kiềm, phản ứng phản vệ, sốc phản vệ.

Hiếm gặp

Giảm tiểu cầu do dị ứng miễn dịch, thiếu máu tán huyết, thị lực giảm nhanh chóng, viêm dây thần kinh thị giác, mất thị lực thoáng qua, có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị.

Viêm ruột kết bao gồm tiêu chảy do Clostridium difficile, viêm tụy.

Bệnh phổi kẽ, xơ phổi, điếc, hội chứng bệnh não tủy sau có thể đảo ngược.

Lưu ý chung

Sử dụng găng tay, mặt nạ hoặc kính bảo hộ khi tiếp xúc với thuốc.

Oxaliplatin phải do bác sĩ chuyên khoa, có kinh nghiệm giám sát sử dụng.

Do oxaliplatin nằm trong phác đồ phối hợp với fluorouracil và leucovorin nên cần xem xét thông tin liên quan của các thuốc này.

Điều trị bằng oxaliplatin thường đi kèm với hai loại rối loạn thần kinh cảm giác ngoại biên sơ cấp. Thời gian và mức độ trầm trọng của bệnh gia tăng theo liều. Cần tư vấn cho bệnh nhân tránh đồ ăn, thức uống lạnh, tránh tiếp xúc với nhiệt độ lạnh, đi găng tay khi cầm các vật lạnh.

Khi truyền oxaliplatin, không được chườm lạnh để dự phòng viêm niêm mạc. 

Có thể kéo dài thời gian truyền thuốc để làm giảm tỷ lệ loạn cảm hầu - họng - thanh quản.

Thuốc có thể gây xơ hóa phổi. Nếu thấy các biểu hiện hô hấp không giải thích được (như ho khan, khó thở, thâm nhiễm trên X-quang phổi), phải tạm ngừng thuốc cho tới khi loại được xơ hóa phổi.

Trước mỗi chu trình điều trị bằng oxaliplatin nên làm xét nghiệm đánh giá chức năng gan. Thuốc có thể gây độc gan.

Người sử dụng phối hợp oxaliplatin, fluorouracil và leucovorin thường hay gặp giảm tiểu cầu và chảy máu hơn so với phác đồ chỉ gồm fluorouracil và leucovorin. Cần xét nghiệm công thức máu (ví dụ công thức bạch cầu, số lượng tiểu cầu) và sinh hóa máu (bao gồm ALT, AST, bilirubin và creatinin) trước mỗi chu trình điều trị.

Sử dụng thận trọng đối với người suy thận.

Khi truyền liên tục, nên dùng dẫn xuất taxan (docetaxel, paclitaxel) trước các dẫn xuất platin (carboplatin, cisplatin, oxaliplatin) để hạn chế nguy cơ suy tủy và gia tăng hiệu lực tác dụng.

Sử dụng đồng thời oxaliplatin với 5-fluorouracil có thể làm tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn trên gan và đường tiêu hóa.

Bệnh nhân cao tuổi thường nhạy cảm hơn với một số tác dụng không mong muốn của thuốc bao gồm tiêu chảy, mất nước, hạ kali huyết, giảm bạch cầu, mệt mỏi, ngất.

Hiệu lực và tính an toàn của oxaliplatin đối với trẻ em chưa được thiết lập.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Oxaliplatin không được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai và phụ nữ có khả năng sinh đẻ không sử dụng biện pháp tránh thai.

Việc sử dụng oxaliplatin chỉ nên được xem xét sau khi đã đánh giá phù hợp bệnh nhân về nguy cơ đối với thai nhi và được sự đồng ý của bệnh nhân.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không rõ oxaliplatin có phân bố vào sữa mẹ hay không. Nên ngừng nuôi con bằng sữa mẹ trong thời gian dùng thuốc. Oxaliplatin chống chỉ định trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Các bất thường về thị lực, đặc biệt là mất thị lực thoáng qua (có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị), có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc của bệnh nhân. Do đó, bệnh nhân nên được cảnh báo về ảnh hưởng của thuốc khi lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Quá liều Oxaliplatin và xử trí

Quá liều và độc tính

Ngoài giảm tiểu cầu, các triệu chứng quá liều có thể là phản ứng mẫn cảm, ức chế tủy xương, rối loạn tiêu hóa, độc thần kinh. Liều tối đa oxaliplatin đã cho truyền một liều duy nhất lên tới 825 mg.

Cách xử lý khi quá liều

Chưa có thuốc giải độc. Cần theo dõi người bệnh và điều trị triệu chứng.

Quên liều và xử trí

Thuốc được thực hiện bởi nhân viên y tế nên không hoặc ít có khả năng quên liều.