Darifenacin - Điều trị chứng tiểu không tự chủ

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Darifenacin hydrobromide (darifenacin).

Loại thuốc

Thuốc kháng muscarinic.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén phóng thích kéo dài hàm lượng 15 mg và 7,5 mg.

Điều trị triệu chứng tiểu không kiểm soát và/hoặc tiểu lắt nhắt và tiểu gấp ở bệnh nhân người lớn có hội chứng bàng quang tăng hoạt.

Darifenacin là một chất đối kháng chọn lọc thụ thể muscarinic M3 (M3 SRA) in vitro. Thụ thể M3 là loại thụ thể chính kiểm soát sự co bóp cơ bàng quang.

Việc ức chế thụ thể làm hạn chế các cơn co thắt bàng quang, giảm các triệu chứng của bàng quang bị kích thích hoặc hoạt động quá mức của bàng quang (tiểu tiện không tự chủ, tiểu gấp và tiểu lắt nhắt).

Hấp thu

Do chuyển hóa lần đầu tại gan nhiều nên darifenacin có sinh khả dụng khoảng 15% và 19% sau khi dùng liều 7,5 mg và 15 mg hàng ngày ở trạng thái cân bằng.

Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được khoảng 7 giờ sau khi dùng viên nén phóng thích kéo dài và nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái cân bằng đạt được vào ngày thứ sáu sau khi dùng thuốc.

Ở trạng thái cân bằng, dao động từ đỉnh đến đáy của nồng độ darifenacin là nhỏ do đó giúp duy trì nồng độ trị liệu trong huyết tương trong khoảng thời gian dùng thuốc. Thức ăn không ảnh hưởng đến dược động học của darifenacin khi dùng nhiều liều viên nén phóng thích kéo dài.

Phân bố

Darifenacin là một bazơ thân dầu và liên kết 98% với protein huyết tương (chủ yếu với alpha-1-acid-glycoprotein). Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng (Vss) được ước tính là 163 lít.

Chuyển hóa

Darifenacin được chuyển hóa nhiều qua gan sau khi uống.

Darifenacin trải qua quá trình chuyển hóa đáng kể bởi cytochrome CYP3A4 và CYP2D6 trong gan và bởi CYP3A4 trong thành ruột.

Dược động học của darifenacin ở trạng thái cân bằng phụ thuộc vào liều lượng do sự bão hòa của enzym CYP2D6.

Tăng gấp đôi liều darifenacin từ 7,5 mg lên 15 mg dẫn đến tăng 150% nồng độ thuốc tiếp xúc ở trạng thái ổn định. Sự phụ thuộc vào liều lượng này có thể là do sự bão hòa của cơ chế chuyển hóa xúc tác bởi enzyme CYP2D6 và có thể cùng với sự bão hòa một phần của chuyển hóa qua trung gian CYP3A4 tại thành ruột.

Thải trừ

Khoảng 60% thuốc chuyển hoá qua nước tiểu và 40% trong phân. Chỉ một tỷ lệ nhỏ thuốc được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng không đổi (3%).

Độ thanh thải darifenacin ước tính là 40 lít/giờ. Thời gian bán thải của darifenacin sau khi dùng lâu dài là khoảng 13-19 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Các chất ức chế CYP2D6 mạnh (ví dụ: Paroxetine, terbinafine, cimetidine và quinidine), liều darifenacin khởi đầu được khuyến cáo là 7,5 mg mỗi ngày.

Darifenacin không nên dùng chung với các chất ức chế CYP3A4 mạnh như thuốc ức chế protease (ví dụ: ritonavir), ketoconazole và itraconazole.

Darifenacin cũng nên tránh dùng các chất ức chế P - glycoprotein mạnh như ciclosporin và verapamil.

Khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 vừa như erythromycin, clarithromycin, telithromycin, fluconazole và nước bưởi, liều khởi đầu khuyến cáo của darifenacin là 7,5 mg mỗi ngày.

Các chất gây cảm ứng CYP3A4, chẳng hạn như rifampicin, carbamazepine, barbiturates và St John's wort (Hypericum perforatum) có khả năng làm giảm nồng độ Darifenacin trong huyết tương của darifenacin.

Darifenacin có thể làm tăng nồng độ của các thuốc chuyển hoá qua CYP2D6 (như lecainide, thioridazine, or tricyclic antidepressants such as imipramine) và các thuốc chuyển hoá qua CYP3A4 như midazolam, warfarin, digoxin.

Sử dụng đồng thời darifenacin với các thuốc có đặc tính kháng cholinergic khác như oxybutynin, tolterodine và flavoxate, có thể dẫn đến các tác dụng phụ và tác dụng điều trị rõ rệt hơn.

Không dùng Darifenacin cho các trường hợp sau:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Bí tiểu.
• Tồn lưu dịch dạ dày.
• Tăng nhãn (glaucôm) áp góc hẹp không kiểm soát.
• Bệnh nhược cơ.
• Suy gan nặng (Child Pugh C).
• Viêm loét đại tràng nặng.
• Phình đại tràng nhiễm độc
• Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh.

Thuốc dùng đường uống một lần mỗi ngày. Thuốc có thể được uống cùng hoặc không cùng với thức ăn, phải uống toàn bộ viên và không được nhai, chia nhỏ hoặc nghiền nát.

Người lớn

• Liều khởi đầu được khuyến cáo là 7,5 mg/ngày.
• Sau 2 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân nên được đánh giá lại.
• Đối với những bệnh nhân cần liều cao hơn để kiểm soát triệu chứng, có thể tăng lên 15 mg/ngày, dựa trên đáp ứng của bệnh nhân.

Trẻ em

Không khuyến cáo sử dụng cho trẻ em dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.

Đối tượng khác

Người cao tuổi (trên 65):

• Liều khởi đầu khuyến cáo cho người cao tuổi là 7,5 mg mỗi ngày.
• Sau 2 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân nên được đánh giá lại về hiệu quả và độ an toàn.
• Đối với những bệnh nhân có khả năng dung nạp ở mức chấp nhận được nhưng cần giảm triệu chứng nhiều hơn, liều có thể tăng lên 15 mg mỗi ngày, dựa trên đáp ứng của từng bệnh nhân.

Bệnh nhân suy thận:

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Tuy nhiên, cần thận trọng khi sử dụng trên đối tượng này.

Bệnh nhân suy gan:

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A).

Bệnh nhân suy gan trung bình (Child Pugh B) chỉ nên điều trị nếu lợi ích cao hơn nguy cơ, và liều nên được giới hạn ở 7,5 mg mỗi ngày. Thuốc chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng (Child Pugh C)

Bệnh nhân đang điều trị với các thuốc ức chế mạnh CYP2D6 hoặc ức chế trung bình CYP3A4:

Ở những bệnh nhân đang điều trị với các thuốc ức chế CYP2D6 mạnh, như paroxetine, terbinafine, quinidine và cimetidine, nên bắt đầu điều trị với liều 7,5 mg.

Liều có thể được điều chỉnh thành 15 mg mỗi ngày để đáp ứng lâm sàng được cải thiện miễn là liều lượng được dung nạp tốt. Tuy nhiên, cần thận trọng khi sử dụng trên đối tượng này.

Ở những bệnh nhân đang điều trị với các thuốc ức chế CYP3A4 vừa như fluconazole, nước bưởi chùm và erythromycin, liều khởi đầu được khuyến cáo là 7,5 mg mỗi ngày.

Liều có thể được điều chỉnh thành 15 mg mỗi ngày để đáp ứng lâm sàng được cải thiện miễn là liều lượng được dung nạp tốt. Tuy nhiên, cần thận trọng khi sử dụng trên đối tượng này.

Thường gặp

Đau bụng, khô mắt, khô mũi.

Ít gặp

Suy nhược cơ thể, đau tức bàng quang, ho, tiêu chảy, khó thở, rối loạn cương dương, đầy hơi, tăng tiết mồ hôi, tăng huyết áp, tăng nguy cơ nhiễm trùng, chấn thương, mất ngủ, phù nề, loét miệng, thay đổi vị giác, rối loạn nhận thức, rối loạn đường tiết niệu.

Không xác định tần suất

Phù mạch.

Lưu ý chung

Thuốc nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có bệnh thần kinh tự chủ, thoát vị hoành, tắc nghẽn đường ra bàng quang đáng kể, bệnh nhân có nguy cơ tồn lưu nước tiểu, táo bón nặng, có các rối loạn tắc nghẽn tiêu hoá như hẹp môn vị, bệnh nhân đang điều trị bệnh tăng nhãn áp góc hẹp.

Thuốc nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có nguy cơ giảm nhu động đường tiêu hóa, trào ngược dạ dày - thực quản và/hoặc những người đang sử dụng đồng thời các sản phẩm thuốc như bisphosphonate uống vì có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng viêm thực quản.

Tính an toàn và hiệu quả của thuốc vẫn chưa được xác định ở những bệnh nhân có bệnh nguyên do nguyên nhân thần kinh gây tăng hoạt cơ detrusor.

Thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân đã có bệnh lý tim mạch trước đó.

Bệnh nhân nên ngừng sử dụng thuốc và liên hệ với bác sĩ ngay nếu có các triệu chứng phù lưỡi hoặc hầu họng, hoặc khó thở.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Có rất ít dữ liệu về việc sử dụng darifenacin ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có độc tính trên thai kỳ. Do đó darifenacin không được khuyến cáo sử dụng trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Darifenacin được bài tiết qua sữa của chuột. Tuy nhiên, vẫn không thể biết liệu darifenacin có được bài tiết qua sữa mẹ hay không.

Không thể loại trừ các rủi ro đối với trẻ đang bú mẹ. Quyết định tránh cho con bú hoặc kiêng điều trị trong thời kỳ cho con bú phải dựa trên sự cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ.

Lưu ý khi lái xe & vận hành máy móc

Tương tự như các thuốc kháng cholinergic khác, darifenacin có thể gây ra các tác dụng như chóng mặt, mờ mắt, mất ngủ và buồn ngủ. Những bệnh nhân gặp phải những tác dụng phụ này không nên lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Thuốc đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng với liều lên đến 75 mg (gấp năm lần liều điều trị tối đa). Các phản ứng có hại thường gặp nhất là khô miệng, táo bón, nhức đầu, khó tiêu và khô mũi.

Tuy nhiên, quá liều với darifenacin có thể dẫn đến tác dụng kháng cholinergic nghiêm trọng và cần được điều trị phù hợp.

Cách xử lý khi quá liều

Cần sử dụng các tác nhân như physostigmine để có thể hỗ trợ trong việc đảo ngược các triệu chứng kháng cholinergic nghiêm trọng.