Levacetylmethadol - Thuốc dùng trong điều trị nghiện ma tuý

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Levomethadyl acetate hydrochloride.

Loại thuốc

Thuốc giảm đau gây nghiện.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch uống: 10 mg/ml.

Quản lý sự phụ thuộc của bệnh nhân vào thuốc phiện. 

Bệnh nhân không đáp ứng các phương pháp điều trị khác hoặc đáp ứng nhưng không dung nạp được các tác dụng phụ ở liều điều trị hiệu quả các thuốc khác.

Thời gian tác dụng của một liều levacetylmethadol là do tổng hoạt tính opioid của thuốc khởi đầu và các chất chuyển hóa của nó. Một liều levacetylmethadol uống duy nhất có tác dụng khởi phát opioid trung bình từ 2 đến 4 giờ sau khi uống và thời gian tác dụng từ 48 đến 72 giờ (được đo bằng sự co thắt đồng tử và ức chế các dấu hiệu nghiện khác). Levacetylmethadol thay thế chéo cho thuốc phiện như morphin ở những người phụ thuộc vào thuốc phiện, ngăn chặn các triệu chứng cai các hợp chất này. Liều uống duy nhất từ ​​30 đến 60 mg levacetylmethadol loại bỏ các dấu hiệu nghiện trong 24 đến 48 giờ ở những người duy trì sử dụng morphin liều cao, những người đột ngột ngừng sử dụng. Ở liều cao hơn (80 mg trở lên), việc ức chế cai nghiện có thể tăng lên 48 đến 72 giờ ở hầu hết các cá nhân.

Lặp lại việc uống levacetylmethadol có thể tạo ra sự dung nạp đủ để ngăn chặn tác dụng của các chất dạng thuốc phiện dùng đường tiêm. Uống 70 đến 100 mg levacetylmethadol ba lần mỗi tuần tạo ra khả năng dung nạp, ngăn chặn mức “cao” của liều 25 mg heroin tiêm tĩnh mạch trong tối đa 72 giờ; duy trì ở liều thấp hơn (50 mg) levacetylmethadol chỉ gây tắc nghẽn một phần trong cùng thời gian.

Hấp thu

Levacetylmethadol được hấp thu nhanh chóng từ dung dịch uống. Nồng độ trong huyết tương có thể được phát hiện trong vòng 15 đến 30 phút sau khi uống và đạt đến đỉnh điểm trong vòng 1,5 đến 2 giờ ở trạng thái ổn định. Levacetylmethadol trải qua quá trình chuyển hóa lần đầu thành chất chuyển hóa được khử methyl của nó là nor- levacetylmethadol, chất này được N-demethyl hóa tuần tự thành dinor- levacetylmethadol. Cả hai chất chuyển hóa đều hoạt động và đóng góp vào mức độ và thời gian hoạt động lâm sàng của levacetylmethadol. 

Phân bố

Levacetylmethadol và các chất chuyển hóa của nó được phát hiện theo mô hình nhiều ngăn với sự phân bố vào mô rộng (Vd ~ 20 L/kg).

Chuyển hóa và thải trừ

Cyctochrome P450 CYP3A4 đóng một vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa của levacetylmethadol. Như đã nói ở trên, sự hình thành của nor- levacetylmethadol và dinor- levacetylmethadol là bằng cách khử methyl tuần tự, sao cho dinor- levacetylmethadol được hình thành từ nor- levacetylmethadol, không phải trực tiếp từ levacetylmethadol. Trong khi N-demethyl hóa là con đường chuyển hóa chính, các con đường thải trừ nhỏ bao gồm thải trừ trực tiếp và khử oxy hóa thành methadol, nor-methadol và dinor-methadol.

Tương tác với các thuốc khác

Không có nghiên cứu tương tác nào được thực hiện ở người. Levacetylmethadol được chuyển hóa bởi cytochrome P450, CYP3A4. Việc bổ sung các loại thuốc cảm ứng enzym này có thể làm tăng mức độ của các chất chuyển hóa có hoạt tính ở một bệnh nhân trước đó ở trạng thái ổn định.

Tác nhân có khả năng gây loạn nhịp tim: Bất kỳ loại thuốc nào được biết là có khả năng kéo dài khoảng QT không nên được sử dụng cùng với levacetylmethadol.

Tương tác dược lực học có thể xảy ra giữa levacetylmethadol và các thuốc có khả năng gây loạn nhịp tim như thuốc chống loạn nhịp nhóm I hoặc III, thuốc kháng histamine kéo dài khoảng QT, thuốc chống sốt rét, thuốc chẹn kênh calci, thuốc an thần kinh kéo dài khoảng QT và thuốc chống trầm cảm.

Thận trọng khi kê đơn đồng thời các thuốc được biết là gây hạ kali máu hoặc hạ magie máu vì chúng có thể làm kéo dài QT và tương tác với levacetylmethadol, bao gồm thuốc lợi tiểu, thuốc nhuận tràng và tác dụng sinh lý khi sử dụng hormone steroid với mineralocorticoid tiềm ẩn.

Tương tác với thuốc kháng ma túy, thuốc chủ vận hỗn hợp/thuốc chống nghiện ma túy, thuốc chủ vận một phần và thuốc chủ vận đơn thuần: Cũng như với các chất chủ vận mu khác, bệnh nhân duy trì bằng levacetylmethadol có thể gặp các triệu chứng cai nghiện khi sử dụng các chất đối kháng gây nghiện đơn thuần, chẳng hạn như naloxone, naltrexone, và nalmefene, hoặc khi sử dụng hỗn hợp đồng vận/đối kháng hoặc chất chủ vận một phần như pentazocine, nalbuphine, butorphanol và buprenorphine.

Ngoài ra, các chất chủ vận như meperidine và propoxyphen được N-demethyl hóa thành các chất chuyển hóa kích thích, tác dụng kéo dài, không nên được sử dụng bởi bệnh nhân đang dùng levacetylmethadol vì chúng sẽ không có hiệu quả trừ khi dùng liều cao đến mức không thể chấp nhận được nguy cơ tác dụng độc của các chất chuyển hóa.

Gây mê và giảm đau: Bệnh nhân dùng levacetylmethadol sẽ phát triển mức độ dung nạp opioid tương tự như bệnh nhân dùng methadone.

Thuốc chống lao rifampin được phát hiện làm giảm nồng độ methadone trong huyết thanh (50%) rõ rệt, dẫn đến xuất hiện các triệu chứng cai nghiện ở những bệnh nhân duy trì methadone ổn định tốt. Các tác động tương tự đối với nồng độ methadone trong huyết thanh đã được quan sát thấy đối với carbamazepine, phenobarbital và phenytoin. Cơ chế giả định cho tác dụng này là cảm ứng các enzym chuyển hóa methadone. Vì levacetylmethadol được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính hơn, nor- levacetylmethadol, việc sử dụng những thuốc này có thể làm tăng hoạt động đỉnh điểm của levacetylmethadol và/hoặc rút ngắn thời gian tác dụng.

Ngược lại, các loại thuốc như erythromycin, cimetidine và thuốc chống nấm như ketoconazole ức chế chuyển hóa ở gan, có thể làm chậm khởi phát, giảm hoạt tính và/hoặc tăng thời gian tác dụng của levacetylmethadol. Cần thận trọng và theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân đang dùng các loại thuốc này để cho phép phát hiện sớm bất kỳ trường hợp nào cần điều chỉnh liều hoặc khoảng cách dùng thuốc.

Tương tác với thực phẩm 

Người lạm dụng nhiều chất cồn và rượu: Những bệnh nhân được biết là lạm dụng thuốc an thần, thuốc an thần, propoxyphen, thuốc chống trầm cảm, benzodiazepin và rượu nên được cảnh báo về nguy cơ quá liều nghiêm trọng nếu những chất này được dùng trong khi duy trì levacetylmethadol.

Tương kỵ 

Naloxone.

• Bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ kéo dài QT (khoảng QTc lớn hơn 430 [nam] hoặc 450 [nữ] ms). Điều này sẽ bao gồm những bệnh nhân có hội chứng QT dài bẩm sinh hoặc các tình trạng có thể dẫn đến kéo dài QT.

• Các bệnh liên quan đến dẫn truyền tim chẳng hạn như: Nhịp tim chậm có ý nghĩa lâm sàng (dưới 50 bpm), bất kỳ bệnh tim nghiêm trọng nào về mặt lâm sàng, điều trị bằng thuốc chống loạn nhịp loại I và loại III, điều trị bằng thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOI), điều trị đồng thời với các sản phẩm thuốc khác được biết là kéo dài khoảng QT, và mất cân bằng điện giải, cụ thể là hạ kali máu và hạ magiê máu.

• Bệnh nhân quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

• Không được khuyến nghị cho bất kỳ mục đích sử dụng nào ngoài việc điều trị nghiện opioid.

Liều dùng

Người lớn

Liều khởi đầu 20 – 40 mg/lần. Mỗi liều tiếp theo, được dùng trong khoảng thời gian 48 hoặc 72 giờ, có thể được điều chỉnh theo từng bước từ 5 đến 10 mg cho đến khi đạt được trạng thái ổn định về dược động học và dược lực học, thường là trong vòng 1 hoặc 2 tuần.

Bệnh nhân phụ thuộc vào methadone có thể yêu cầu liều ban đầu cao hơn. Liều ban đầu 3 lần một tuần được đề xuất cho những bệnh nhân này gấp 1,2 đến 1,3 lần liều duy trì methadone hàng ngày được thay thế. Liều khởi đầu này không được vượt quá 120 mg và các liều tiếp theo, dùng cách nhau 48 hoặc 72 giờ, nên được điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng. Hầu hết bệnh nhân có thể chịu được khoảng cách giữa các liều 72 giờ trong thời gian khởi phát. Một số bệnh nhân có thể yêu cầu can thiệp bổ sung. 

Nếu cần bổ sung opioid và bệnh nhân không đủ điều kiện hoặc không thích hợp để dùng các liều levacetylmethadol tại nhà, nên dùng methadone bổ sung với liều lượng nhỏ thay vì cho levacetylmethadol ngày thứ hai liên tiếp. Liều dùng tại nhà của levacetylmethadol và methadone luôn tiềm ẩn rủi ro trong bối cảnh này và các bác sĩ nên cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích điều trị tiềm năng so với nguy cơ chuyển hướng.

Trong một số trường hợp, chưa rõ mức độ dung nạp, bệnh nhân có thể được bắt đầu dùng methadone để tạo điều kiện chuẩn độ nhanh hơn đến liều hiệu quả, sau đó chuyển sang levacetylmethadol sau vài tuần điều trị methadone.

Việc chuyển đổi chéo từ methadone sang levacetylmethadol nên được thực hiện bằng một liều duy nhất; chuyển hoàn toàn sang levacetylmethadol đơn giản hơn và thích hợp hơn với các phác đồ phức tạp hơn liên quan đến việc tăng liều levacetylmethadol và giảm liều methadone.

Liều dùng nên được chuẩn độ cẩn thận cho từng cá nhân; cảm ứng quá nhanh so với mức độ chịu đựng của bệnh nhân có thể dẫn đến quá liều. Các mối nguy nghiêm trọng, như được thấy cùng với tất cả các thuốc giảm đau gây mê, là ức chế hô hấp và ở mức độ thấp hơn là ức chế tuần hoàn.

Liều duy trì

Liều bổ sung trong khoảng cách giữa các liều 72 giờ (cuối tuần) hiếm khi cần thiết. Hầu hết bệnh nhân không bị ngừng thuốc trong khoảng thời gian 72 giờ giữa các liều sau khi đạt trạng thái ổn định dược lý có hoặc không có điều chỉnh liều thứ sáu. Nếu cần bổ sung opioid và bệnh nhân không đủ điều kiện hoặc không thích hợp để dùng các liều levacetylmethadol tại nhà, thì các liều lượng nhỏ Methadone bổ sung nên được cho thay vì cho levacetylmethadol trong hai ngày liên tiếp. Liều dùng tại nhà của levacetylmethadol và methadone luôn tiềm ẩn rủi ro trong bối cảnh này và bác sĩ nên cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích điều trị tiềm năng so với nguy cơ chuyển hướng.

Tổng lượng levacetylmethadol tối đa được khuyến nghị cho bất kỳ bệnh nhân nào là 140-140-140 mg hoặc 130-130-180 mg theo lịch ba lần hàng tuần hoặc 140 mg cách ngày.

Cách dùng

Thuốc phải luôn được pha loãng trước khi dùng và phải được trộn với chất pha loãng trước khi phân phối.

Lịch sử dụng thuốc: 3 lần/tuần vào các ngày xen kẽ (ví dụ như thứ 2, thứ 4 và thứ 6). Nếu vấn đề ngừng thuốc trong khoảng thời gian 72 giờ giữa các liều, có thể tăng liều trước đó. Liều thông thường không được dùng trong những ngày liên tiếp vì nguy cơ quá liều gây tử vong. 

Thường gặp 

• Toàn thân: Suy nhược, đau lưng, ớn lạnh, phù nề, bốc hỏa (nam 2: 1), hội chứng cúm và khó chịu (11%).
• Tiêu hóa: Đau bụng, táo bón, tiêu chảy, khô miệng, buồn nôn và nôn.
• Cơ xương: Đau khớp
• Hệ thần kinh: Giấc mơ bất thường, lo lắng, giảm ham muốn tình dục, trầm cảm, hưng phấn, nhức đầu, gây mê, mất ngủ (9,1%), căng thẳng, buồn ngủ.
• Hô hấp: Ho, viêm mũi và ngáp.
• Da: Phát ban, đổ mồ hôi.
• Giác quan: Nhìn mờ.
• Tiết niệu: Khó xuất tinh, liệt dương.

Ít gặp 

• Tim mạch: Hạ huyết áp tư thế.
• Cơ xương khớp: Đau cơ.
• Da: Vết rách.
• Tim mạch: Tăng huyết áp
• Gan: Viêm gan và các xét nghiệm chức năng gan bất thường.
• Tiết niệu: Vô kinh, tiểu mủ.

Hiếm gặp

• Toàn bộ cơ thể: Mức độ hormone thay đổi, đau ngực.
• Tim mạch: Kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, ngừng tim, đoạn ST chênh lên, nhịp nhanh thất, nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, ngất, đau nửa đầu.
• Hệ thần kinh: Co giật, lú lẫn, ảo giác, mất phối hợp, mất trí nhớ.
• Hô hấp: Ngưng thở, khó thở.
• Tiết niệu: Vú to.

Lưu ý chung

Đánh giá cá nhân hóa và lập kế hoạch điều trị, bao gồm cả việc nhập viện, nên được xem xét cho những bệnh nhân tiếp tục có biểu hiện sử dụng ma túy không kiểm soát và hành vi nguy cơ cao dai dẳng mặc dù đã được điều trị bằng thuốc đầy đủ.

Do thời gian bán hủy dài của levacetylmethadol và các chất chuyển hóa của nó, bệnh nhân sẽ không cảm nhận được hết tác dụng của thuốc trong ít nhất vài ngày. Cần thận trọng hơn khi bắt đầu sử dụng levacetylmethadol cho bệnh nhân và khi điều chỉnh liều lượng ban đầu.

Bệnh nhân có nguy cơ đặc biệt: Opioid nên được dùng thận trọng và giảm liều ban đầu ở một số bệnh nhân, chẳng hạn như người già hoặc suy nhược và những người bị rối loạn chức năng gan hoặc thận đáng kể, suy giáp, bệnh Addison, phì đại tuyến tiền liệt hoặc hẹp niệu đạo.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không có dữ liệu lâm sàng về tính an toàn của levacetylmethadol trong thai kỳ. Vì những lý do này, levacetylmethadol không được khuyến cáo sử dụng trong thai kỳ. Phụ nữ những người có thể mang thai nên được thông báo về những rủi ro của liệu pháp levacetylmethadol và khả năng ngừng sử dụng levacetylmethadol trước khi mang thai theo kế hoạch. Nếu một bệnh nhân nữ có thai khi sử dụng levacetylmethadol bất chấp các biện pháp phòng ngừa này nên chuyển sang dùng methadone trong thời gian còn lại của thai kỳ. Nếu việc tiếp tục điều trị levacetylmethadol cho một bệnh nhân cụ thể có vẻ hợp lý hơn, bác sĩ nên thận trọng với khả năng suy hô hấp ở trẻ sơ sinh và các biến chứng sau sinh khác.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Ảnh hưởng của levacetylmethadol đối với trẻ sơ sinh của bà mẹ cho con bú chưa được nghiên cứu. Người ta không biết liệu levacetylmethadol có được bài tiết trong sữa mẹ với nồng độ đủ để ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh hay không. Không khuyến cáo sử dụng levacetylmethadol cho bà mẹ đang cho con bú trừ khi theo ý kiến của bác sĩ điều trị, lợi ích có thể xảy ra lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Bắt đầu điều trị hoặc sử dụng quá liều levacetylmethadol có thể làm giảm khả năng tinh thần và/hoặc thể chất cần thiết để thực hiện các hoạt động nguy hiểm tiềm ẩn, chẳng hạn như lái xe ô tô hoặc vận hành máy móc. Bệnh nhân nên cảnh giác không tham gia vào các hoạt động nếu sự tỉnh táo và hành vi của họ bị ảnh hưởng. Hầu hết bệnh nhân không có biểu hiện suy giảm chức năng thông thường khi điều trị bằng levacetylmethadol.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Tất cả trừ một số trường hợp quá liều levacetylmethadol có liên quan đến nhiều loại thuốc. Quá liều chỉ với levacetylmethadol là rất hiếm và luôn luôn là kết quả của quá liều lượng thường xuyên (hàng ngày). Quá liều chủ yếu được quan tâm ở những người không dung nạp thuốc phiện, vì ở những người như vậy, liều lượng từ 20 đến 40 mg levacetylmethadol có thể gây buồn ngủ và liều ban đầu lớn hơn có thể gây quá liều nghiêm trọng. Những người có khả năng dung nạp thường sẽ không xuất hiện các triệu chứng trừ khi dùng liều cao hơn.

Khi dùng quá liều levacetylmethadol, cũng như với các opioid đồng vận mu khác, các dấu hiệu và triệu chứng sau nên được dự đoán: Ức chế hô hấp (giảm về tốc độ hô hấp và / hoặc thể tích khí lưu thông, hô hấp Cheyenne-Stokes, tím tái), buồn ngủ cực độ tiến triển đến sững sờ hoặc hôn mê, đồng tử co lại tối đa, cơ xương run rẩy, da lạnh và sần sùi, nhịp tim chậm và hạ huyết áp. Trong quá liều nghiêm trọng, ngừng thở, trụy tuần hoàn, phổi có thể bị phù, ngừng tim và tử vong.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều levacetylmethadol, hãy bảo vệ đường thở của bệnh nhân và hỗ trợ thông khí và tuần hoàn. Sự hấp thu levacetylmethadol qua đường tiêu hóa có thể giảm khi làm rỗng dạ dày và/hoặc dùng than hoạt. Bảo vệ đường thở của bệnh nhân khi làm rỗng dạ dày hoặc dùng than ở bất kỳ bệnh nhân nào bị suy giảm ý thức. Bài niệu cưỡng bức, thẩm phân phúc mạc, thẩm phân máu hoặc truyền máu bằng than không có lợi cho quá liều levacetylmethadol do tính hòa tan trong lipid cao và thể tích phân bố lớn.

Khi quản lý quá liều levacetylmethadol, bác sĩ nên xem xét khả năng có nhiều loại thuốc, sự tương tác giữa các loại thuốc và bất kỳ động học bất thường nào của thuốc ở bệnh nhân. Naloxone có thể được sử dụng để đối kháng với tác dụng của thuốc phiện, nhưng đường thở phải được đảm bảo vì có thể xảy ra nôn mửa. Nếu có thể, naloxone nên được điều chỉnh theo hiệu quả lâm sàng hơn là dùng liều đơn, vì tác dụng của thuốc phiện có thể đảo ngược nhanh chóng bởi liều naloxone lớn có thể gây ra các tác dụng ngưng kết tủa nghiêm trọng có thể bao gồm sự bất ổn định của tim. 

Nếu một bệnh nhân đã nhận tổng cộng 10 mg naloxone mà không có phản ứng lâm sàng, chẩn đoán quá liều opioid khó có thể xảy ra. Nếu bệnh nhân đáp ứng với naloxone, bác sĩ nên nhớ rằng thời gian hoạt động của levacetylmethadol dài hơn nhiều (ngày) so với naloxone (phút) và có thể phải dùng liều lặp lại hoặc truyền tĩnh mạch liên tục naloxone. Không khuyến cáo sử dụng naltrexone đường uống trong bối cảnh này vì nó có thể gây ra các triệu chứng cai opioid kéo dài.

Quên liều và xử trí

Uống liều đã quên ngay khi nhớ. Nếu gần đến giờ uống liều kế tiếp, bỏ qua liều quên và uống thuốc theo liều khuyến cáo kế tiếp. Không uống liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.