Methyldopa: Thuốc điều trị tăng huyết áp

Tên thuốc gốc (Hoạt chất) 

Methyldopa (Methyldopate hydrochloride)

Loại thuốc

Thuốc điều trị tăng huyết áp thuộc loại ức chế (liệt) giao cảm trung ương.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén: 125 mg, 250 mg và 500 mg.
• Hỗn dịch uống: 250 mg/5ml dạng methyldopa secquihydrate. 
• Dung dịch tiêm: 50 mg methyldopate hydrocloride/ml.
• (Hàm lượng và liều lượng dạng uống tính theo methyldopa).

Methyldopa được chỉ định dùng trong các trường hợp:

• Tăng huyết áp.
• Tăng huyết áp kịch phát (dùng đường tiêm tĩnh mạch) nhưng hiện nay ít sử dụng.
• Tăng huyết áp ở người mang thai.

Methyldopa là một thuốc hạ huyết áp có cấu trúc liên quan đến các catecholamin và tiền chất của chúng. Methyldopate hydroclorid là dạng muối của methyldopa, khi vào cơ thể sẽ bị thủy phân tạo thành methyldopa. Cơ chế tác dụng cần được xác minh nhưng có thể do thuốc được chuyển hóa ở hệ thần kinh trung ương thành alpha methyl norepinephrin, một chất trung gian hóa học giả, chất này kích thích các thụ thể alpha2 adrenergic dẫn đến giảm trương lực giao cảm và giảm huyết áp. Vì vậy methyldopa được coi là thuốc liệt giao cảm có tác động trung ương. 

Methyldopa cũng làm giảm hoạt tính renin trong huyết tương nên góp phần vào tác dụng hạ huyết áp của thuốc. Methyldopa ức chế sự khử nhóm carboxyl của dihydroxyphenylalanin (dopa) (là tiền chất của norepinephrin) và của 5-hydroxytryptophan (là tiền chất của serotonin) nên làm giảm nồng độ serotonin, dopamin, norepinephrin và epinephrin trong các mô ở thần kinh trung ương và các tổ chức ngoại biên. Sự ức chế decarboxylase, cũng như tác dụng trên thần kinh giao cảm ngoại vi và ảnh hưởng đến các chất trung gian hóa học của thuốc góp một phần vào tác dụng hạ huyết áp theo cơ chế ngoại biên. 

Thuốc không có ảnh hưởng trực tiếp tới chức năng thận và tim. Cung lượng tim thường được duy trì, không thấy tăng tần số tim nhưng vẫn có trường hợp thấy nhịp tim chậm lại. Lượng máu đến thận và tốc độ lọc của cầu thận không bị ảnh hưởng hoặc tăng, vì thế có thể dùng thuốc ở bệnh nhân suy thận. Methyldopa làm giảm huyết áp cả ở tư thế đứng và tư thế nằm, hiếm gặp các triệu chứng hạ huyết áp tư thế, hạ huyết áp trong lúc hoạt động và thay đổi huyết áp nhiều trong ngày.

Hấp thu

Hấp thu không hoàn toàn. Sinh khả dụng trung bình khoảng 25% - 50% và tùy vào từng bệnh nhân. Nồng độ tối đa trong huyết tương của thuốc đạt được trong vòng 3 - 6 giờ sau khi uống, tác dụng hạ huyết áp đạt tối đa sau 4 - 6 giờ. 

Phân bố

Trong máu, dạng chưa bị chuyển hóa và chất chuyển hóa gắn vào protein với tỷ lệ thấp. Nửa đời trong huyết tương của thuốc là 1 - 2 giờ và tăng lên 3,6 giờ khi chức năng thận giảm. Thể tích phân bố của thuốc là 0,6 lít/kg. Methyldopa đi qua nhau thai, qua hàng rào máu não và qua sữa. Nồng độ thuốc ở trẻ đang bú chỉ chiếm 0,02% liều dùng của mẹ nên chưa thấy xuất hiện tác dụng không mong muốn. 

Chuyển hóa

Methyldopa chuyển hóa ở đường tiêu hóa và ở gan tạo thành dạng liên hợp methyldopamono-O-sulfat. Ở thần kinh trung ương, methyldopa bị carboxyl hóa tạo thành alpha methyl noradrenalin có hoạt tính. 

Thải trừ

Khoảng 70% liều dùng được bài tiết qua thận, trong đó 60% ở dạng chưa bị chuyển hóa, phần còn lại là chất chuyển hóa ở dạng liên hợp.

Tương tác với các thuốc khác

Khi sử dụng đồng thời methyldopa với các thuốc:

• Thuốc lợi tiểu và thuốc điều trị tăng huyết áp khác, nitrat, thuốc gây mê, thuốc ức chế monoamin oxidase (MAOIs), alprostadil, moxisylyte, baclofen, tizanidine, thuốc chống trầm cảm có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp quá mức, tăng các phản ứng bất lợi.
• Lithi: Làm tăng độc tính của lithi.
• Amphetamin, các thuốc kích thích thần kinh trung ương, thuốc chống trầm cảm 3 vòng: Làm giảm tác dụng hạ huyết áp và mất sự kiểm soát huyết áp.
• Digoxin: Tăng tác dụng làm chậm nhịp tim.
• Levodopa, entacapone: Tăng tác dụng hạ huyết áp và tăng độc tính trên thần kinh.
• Chế phẩm có chứa sắt: Sắt làm giảm hấp thu methyldopa dẫn đến giảm nồng độ methyldopa trong huyết tương và làm giảm tác dụng hạ huyết áp của methyldopa. 
• Thuốc tránh thai đường uống: Làm tăng nguy cơ tổn thương mạch máu và gây khó kiểm soát huyết áp.
• Thuốc chống loạn thần: Làm tăng nguy cơ xuất hiện triệu chứng ngoại tháp và tăng tác dụng hạ huyết áp.

Tương tác với thực phẩm 

Khi sử dụng đồng thời methyldopa và rượu sẽ làm tăng tác dụng hạ huyết áp.

Methyldopa chống chỉ định trong các trường hợp:

• Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Bệnh gan đang hoạt động như viêm gan cấp và xơ gan đang tiến triển.
• Rối loạn chức năng gan liên quan đến điều trị bằng methyldopa trước đây.
• Rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp.
• U tế bào ưa crom.
• Người đang bị bệnh trầm cảm dùng thuốc ức chế MAO. 
• Thiếu máu tán huyết.
• Bệnh u tiết catecholamine như u thực bào, u tế bào cận hạch.
• Trầm cảm.

Người lớn

Liều khởi đầu: Thường là 250 mg, 2 - 3 lần/ngày, trong 48 giờ đầu. Sau đó liều này được điều chỉnh tùy theo đáp ứng của mỗi người bệnh. Để giảm thiểu tác dụng an thần, nên bắt đầu tăng liều vào buổi tối. 

Liều duy trì: Thường là 0,5 - 2 g/ngày, chia 2 - 4 lần uống. 

Liều tối đa: Khuyến cáo là 3 g/ngày.

Nên dùng phối hợp thuốc lợi tiểu thiazide trong trường hợp chưa khởi đầu điều trị bằng thiazide hoặc nếu tác dụng hạ huyết áp không đạt với liều methyldopa 2 g/ngày. Có thể kết hợp 500 mg methyldopa và 50 mg hydrochlorothiazide dùng cùng nhau 1 lần/ngày.

Trẻ em

Trẻ em trên 12 tuổi: dùng như liều cho người lớn.

Trẻ em dưới 12 tuổi:

• Liều khởi đầu: 10 mg/kg/ngày, chia làm 2 - 4 lần uống.
• Liều tối đa: 65 mg/kg hoặc 2 g/m2, hoặc 3 g/ngày, tùy theo lựa chọn nào là nhỏ nhất.

Đối tượng khác

Người cao tuổi:

Liều khởi đầu: 125 mg, 2 lần/ngày, liều có thể tăng dần. 

Liều tối đa: 2 g/ngày. 

Giảm liều nếu bệnh nhân ngất khi dùng thuốc vì có thể liên quan đến tăng nhạy cảm với thuốc hoặc bệnh lý xơ vữa động mạch tiến triển.

Người suy thận:

Giảm liều ở bệnh nhân suy thận vì methyldopa được bài tiết nhiều qua thận.

Thường gặp

Nhức đầu (khi mới điều trị), an thần, chóng mặt, ngạt mũi, khô miệng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sốt, hạ huyết áp tư thế, phù, giảm ham muốn tình dục.

Ít gặp

Suy nhược cơ thể, giảm sự nhạy bén trí tuệ, dị cảm, ác mộng, trầm cảm.

Hiếm gặp

Suy tủy xương, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan huyết, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ; chậm nhịp tim, làm trầm trọng thêm đau thắt ngực, suy tim, hội chứng suy nút xoang; liệt mặt, cử động dạng múa vờn không tự chủ, hội chứng thiểu năng tuần hoàn não, triệu chứng giống Parkinson; vô kinh, to vú đàn ông, tiết sữa; viêm đại tràng, viêm tuyến nước bọt, lưỡi đen, đầy hơi, viêm tụy; ngoại ban, hoại tử biểu bì nhiễm độc; vàng da, viêm gan, hoại tử vi thể từng vùng, đau khớp có hoặc không sưng khớp, đau cơ; viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim, bệnh giống lupus ban đỏ.

Nước tiểu sẫm màu.

Khi điều trị bằng methyldopa kéo dài, 10 - 20% số người bệnh có phản ứng Coombs dương tính. Trường hợp này trong một số hiếm hoàn cảnh có thể kết hợp với thiếu máu tán huyết và khi đó có thể dẫn tới biến chứng chết người.

Lưu ý chung

Thận trọng trong các trường hợp sau: tiền sử bệnh gan hoặc rối loạn chức năng gan từ trước, suy thận nặng, tiền sử thiếu máu tán huyết, bệnh Parkinson, bệnh trầm cảm, xơ vữa động mạch não.

Giảm bạch cầu có hồi phục hiếm khi xảy ra.

Nên định kỳ kiểm tra số lượng hồng cầu, hemoglobin, hematocrit và làm các xét nghiệm gan trong 6 - 12 tuần đầu điều trị hoặc khi người bệnh bị sốt nhưng không rõ nguyên nhân.

Methyldopa có thể gây dương tính giả test Coomb. Khi đang dùng thuốc phát hiện test Coomb dương tính hoặc dấu hiệu thiếu máu cần kiểm tra để xác định tán huyết. Nếu khẳng định có thiếu máu tán huyết thì phải ngừng thuốc.

Chế phẩm methyldopa dạng tiêm có thể chứa sulfite nên khi dùng có thể gặp sốc phản vệ hoặc hen khí phế quản.

Không dùng methyldopa nếu đã dùng thuốc ức chế MAO trong 14 ngày qua, ví dụ như linezolid, isocarboxazid, xanh methylen,…

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chưa biết về những nguy cơ do thuốc. Methyldopa có thể dùng cho phụ nữ mang thai bị tăng huyết áp.

Thuốc không gây quái thai, nhưng trong số trẻ sinh ra từ các bà mẹ đã được điều trị bằng thuốc trong thời gian mang thai, đôi khi có thời kỳ bị hạ huyết áp.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không nên dùng thuốc ở phụ nữ cho con bú vì methyldopa bài tiết vào sữa mẹ, có thể gây nguy cơ cho trẻ với liều điều trị thường dùng cho người cho con bú. 

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Methyldopa có thể gây buồn ngủ, an thần thoáng qua vì vậy không nên lái xe hoặc vận hành máy khi dùng thuốc.

Quá liều Methyldopa và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều cấp có thể gây hạ huyết áp cấp tính và rối loạn chức năng của não và hệ tiêu hóa (an thần quá mức, mạch chậm, táo bón, đầy hơi, ỉa chảy, buồn nôn, nôn).

Cách xử lý khi quá liều

Để bệnh nhân nằm, điều trị triệu chứng và hỗ trợ. 

Khi mới uống thuốc quá liều có thể rửa dạ dày hoặc gây nôn. Nếu thuốc đã được hấp thu, có thể truyền dịch để tăng thải trừ thuốc qua nước tiểu. Chú ý đặc biệt tần số tim, lưu lượng máu, thể tích tuần hoàn, cân bằng điện giải, nhu động dạ dày - ruột và hoạt động của não.

Có thể dùng thuốc có tác dụng giống giao cảm như: levarterenol, norepinephrin, dopamin, metaraminol để cấp cứu hạ huyết áp quá mức.

Methyldopa có thể được loại khỏi tuần hoàn bằng thẩm tách máu và thẩm phân màng bụng.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.