Rivaroxaban: Thuốc kháng đông, chất ức chế yếu tố X (Xa)

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Rivaroxaban

Loại thuốc

Thuốc kháng đông; chất ức chế yếu tố X (Xa).

Dạng thuốc và hàm lượng

Hạt pha hỗn dịch uống: 1 mg/ml.

Viên nén bao phim: 2,5mg, 10mg, 15mg, 20mg.

Rivaroxaban được chỉ định trong các trường hợp:

• Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch ở bệnh nhân bị rung nhĩ.
• Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE), và phòng ngừa DVT và PE tái phát.
• Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật thay thế khớp gối hoặc khớp háng.
• Phòng ngừa biến cố huyết khối ở bệnh nhân có bệnh lý tim mạch xơ vữa (hội chứng mạch vành cấp tính (ACS) bệnh động mạch vành (CAD) hoặc bệnh động mạch ngoại vi có triệu chứng (PAD).....).

Rivaroxaban là một chất ức chế chọn lọc cao và trực tiếp yếu tố Xa. Sự ức chế yếu tố Xa làm gián đoạn qua trình đông máu mội sinh và ngoại sinh, ức chế hoạt hóa prothrompin (yếu tố II) thành thrompin (yếu tô IIa) và sự phát triển của huyết khối. Rivaroxaban không ức chế thrombin (yếu tố IIa) và không có tác dụng trên tiểu cầu.

Hấp thu

Rivaroxaban được hấp thu nhanh chóng với nồng độ tối đa (C max) xuất hiện sau 2 - 4 giờ sau khi uống. Sự hấp thu theo đường uống của rivaroxaban là gần như hoàn toàn và sinh khả dụng đướng uống khá cao (80-100%). 

Phân bố

Thuốc gắn kết cao với protein huyết tương cao khoảng 92% đến 95%, chủ yếu với albumin. Thể tích phân bố vừa phải với Vss khoảng 50 lít.

Chuyển hóa

Khoảng 2/3 liều dùng rivaroxaban được chuyển hóa, nhờ CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2 và cơ chế độc lập với CYP.

Thải trừ

Khoảng 2/3 rivaroxaban được bài tiết vào nước tiểu (36% dưới dạng không đổi và 30% dưới dạng chuyển hóa không hoạt động). 1/3 còn lại của liều dùng được thải trừ qua phân, (7% ở dạng thuốc không thay đổi và 21% ở dạng chất chuyển hóa không có hoạt tính).

Tương tác với các thuốc khác

Chất ức chế CYP3A4 và P-gp (ketoconazole, ritonavir, clarithromycin) làm tăng nồng độ của rivaroxban trong huyết tương dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu.

Sử dụng đồng thời với NSAIDs / thuốc ức chế kết tập tiểu cầu làm tăng nguy cơ chảy máu.

Sử dụng đồng thời với thuốc chống trầm cảm nhóm SSRI / SNRI làm tăng nguy cơ chảy máu.

Sử dụng đồng thời rivaroxaban với chất gây cảm ứng CYP3A4 mạnh (rifampicin, phenobarbital, barbiturate, phenytoin) dẫn đến giảm nồng độ thuốc trong máu giảm tác dụng dược lực của rivaroxaban.

Cần cẩn thận theo dõi bệnh nhân chặt chẽ nếu bệnh nhân được điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc chống đông máu nào khác.

Chống chỉ định với các trường hợp quá mẫn với rivaroxaban hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhân đang gặp tình trạng xuất huyết nghiêm trọng trên lâm sàng.

Loét đường tiêu hóa hiện tại hoặc gần đây.

Sự xuất hiện của khối u ác tính có nguy cơ chảy máu cao.

Gần đây gặp phải các tình trạng như chấn thương não hoặc cột sống, phẫu thuật não, cột sống hoặc mắt , xuất huyết nội sọ được biết hoặc nghi ngờ , giãn tĩnh mạch thực quản, dị dạng, phình mạch hoặc các bất thường mạch máu trong cột sống hoặc nội sọ.

Điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc chống đông máu như heparins không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin…), các dẫn xuất heparin, thuốc chống đông dạng uống (warfarin…) trừ trong những trường hợp đặc biệt trong liệu trình chuyển đổi chống đông máu hoặc khi UFH được dùng với liều lượng cần thiết để duy trì một ống thông tĩnh mạch hoặc tĩnh mạch trung tâm mở.

Bệnh gan kèm rối loạn đông máu và nguy cơ chảy máu liên quan đến lâm sàng bao gồm bệnh nhân xơ gan xếp loại Child Pugh B và C.

Phụ nữ mang thai và cho con bú.

Người lớn

Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch ở bệnh nhân bị rung nhĩ:

20 mg uống một lần mỗi ngày với bữa ăn tối (CrCl > 50ml/phút).

15 mg uống một lần mỗi ngày với bữa ăn tối (CrCl ≤ 50ml/phút).

Liều tối đa là 20mgx 1 lần/ngày

Điều trị DVT, điều trị PE và phòng ngừa DVT và PE tái phát:

Điều trị ban đầu DVT hoặc PE cấp tính: 15mg x 2 lần/ngày trong ba tuần đầu, sau đó là 20mg x 1 lần/ngày để tiếp tục điều trị và phòng ngừa DVT và PE tái phát.

Phòng ngừa kéo dài DVT và PE tái phát (sau khi hoàn thành liệu trình điều trị DVT hoặc PE ít nhất 6 tháng), liều khuyến cáo là 10mg x 1 lần/ngày. Ở những bệnh nhân mà nguy cơ DVT hoặc PE tái phát cao (người có bệnh kèm theo phức tạp, hoặc những người đã phát triển DVT hoặc PE tái phát khi dự phòng kéo dài với rivaroxaban 10mg x 1 lần/ngày) nên cân nhắc dùng một liều 20 mg x 1 lần/ ngày.

Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật thay thế khớp gối hoặc khớp háng:

Thay khớp gối: 10 mg x 1 lần/ngày trong 2 tuần.

Thay khớp háng: 10 mg x 1 lần/ngày trong 5 tuần.

Liều ban đầu nên được dùng trong vòng 6 đến 10 giờ sau khi phẫu thuật, với điều kiện là quá trình cầm máu đã được thiết lập.

Phòng ngừa biến cố huyết khối ở bệnh nhân có bệnh lý tim mạch xơ vữa:

2,5 mg x 2 lần/ngày một mình hoặc với ASA cộng với clopidogrel hoặc ticlopidine.

Trẻ em 

Điều trị huyết khối tĩnh mạch (VTE) và phòng ngừa tái phát VTE: 

Liều lượng và tần suất dùng thuốc được xác định dựa trên trọng lượng cơ thể.

Bảng 1: Liều khuyến cáo cho rivaroxaban ở bệnh nhi từ sơ sinh đủ tháng (sau ít nhất 10 ngày bú sữa bằng đường uống và cân nặng ít nhất 2,6 kg) đến trẻ em dưới 18 tuổi.

Thường gặp 

Xuất huyết mắt, xuất huyết da và dưới da, xuất huyết đường tiêu hóa, xuất huyết đường tiết niệu, xuất huyết sau phẫu thuật, suy thận, tăng transaminase, sốt, phát ban, mệt mỏi, suy nhược, đau ở chi, bầm máu, chóng mặt, nhức đầu, hạ huyết áp, tụ máu, chảy máu cam, ho ra máu, chảy máu lợi, đau bụng, khó tiêu, buồn nôn, nôn, táo bón, tiêu chảy.

Ít gặp 

Khô miệng, mày đay, phản ứng dị ứng, dị ứng viêm da, phù mạch, xuất huyết não và nội sọ, ngất, nhịp tim nhanh, suy gan, tăng bilirubin, tăng phosphatase kiềm trong máu, tăng GGT, bệnh huyết thanh.

Hiếm gặp

Hội chứng Stevens-Johnson/Nhiễm độc hoại tử biểu bì, hội chứng DRESS, vàng da, tăng liên hợp bilirubin (có hoặc không tăng ALT đồng thời), ứ mật, viêm gan, sốc phản vệ, xuất huyết cơ, phù cục bộ.

Lưu ý chung

Nguy cơ xuất huyết có thể gây chảy máu nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong.

Nguy cơ hình thành huyết khối sau khi ngừng thuốc chống đông sớm. Nếu cần ngừng rivaroxaban xem xét thay thế bằng thuốc chống đông máu khác. Đảm bảo chống đông liên tục trong quá trình chuyển đổi sang thuốc chống đông khác đồng thời giảm thiểu nguy cơ chảy máu. Đặc biệt thận trọng khi chuyển từ chất ức chế yếu tố Xa sang liệu pháp warfarin vì warfarin bắt đầu tác dụng chậm.

Tụ máu ngoài màng cứng / tủy sống có thể dẫn đến liệt lâu dài hoặc vĩnh viễn, khi sử dụng đồng thời thuốc chống đông máu và gây tê thần kinh hoặc thủ thuật chọc dò tủy sống. Xem xét cẩn thận dược động học của rivaroxaban. Đặt hoặc rút catheter ngoài màng cứng hoặc chọc dò thắt lưng được thực hiện tốt nhất khi tác dụng chống đông máu của rivaroxaban được đánh giá là thấp. Ít nhất 18 giờ sau lần dùng thuốc cuối cùng trước khi rút ống thông ngoài màng cứng và ít nhất 6 giờ sau khi rút ống thông, mới dùng liều rivaroxaban tiếp theo.

Bệnh nhân suy thận nặng (CrCl <30 ml/phút), nồng độ rivaroxaban trong huyết tương có thể tăng lên đáng kể và có thể dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Không sử dụng ở những bệnh nhân có CrCl <15 ml/phút.

Tuổi càng cao có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết.

Không nên được sử dụng để dự phòng huyết khối ở những bệnh nhân thay van tim.

Không được khuyến cáo cho những bệnh nhân có tiền sử huyết khối được chẩn đoán mắc hội chứng kháng phospholipid.

Không được khuyến cáo thay thế cho heparin không phân đoạn ở những bệnh nhân thuyên tắc phổi không ổn định về huyết động hoặc có thể được làm tan huyết khối hoặc cắt phổi vì chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của Xarelto trong các tình huống lâm sàng này.

Các phản ứng nghiêm trọng trên da, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson / hoại tử biểu bì nhiễm độc và hội chứng DRESS, đã được báo cáo. Nên ngừng dùng rivaroxaban khi xuất hiện ban đầu trên da nghiêm trọng (ví dụ như lan rộng, dữ dội và / hoặc phồng rộp), hoặc bất kỳ dấu hiệu mẫn cảm nào khác kèm theo tổn thương niêm mạc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chống chỉ định trong thời kỳ mang thai. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên tránh mang thai trong khi điều trị bằng rivaroxaban.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chống chỉ định trong thời kỳ cho con bú. Phải đưa ra quyết định ngưng cho con bú hay ngừng / bỏ điều trị.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Rivaroxaban có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Các phản ứng có hại như ngất và chóng mặt đã được báo cáo. Những bệnh nhân gặp phải những phản ứng bất lợi này không nên lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Quá liều Rivaroxaban và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều rivaroxaban có thể dẫn đến xuất huyết. Các trường hợp hiếm khi dùng quá liều tới 600 mg đã được báo cáo mà không có biến chứng chảy máu hoặc các phản ứng có hại khác. 

Cách xử lý khi quá liều

Có thể cân nhắc sử dụng than hoạt để giảm hấp thu trong trường hợp quá liều rivaroxaban. Nếu biến chứng chảy máu phát sinh, nên trì hoãn việc dùng rivaroxaban tiếp theo hoặc ngừng điều trị khi thích hợp. Xử trí nên được cá nhân hóa tùy theo mức độ nghiêm trọng và vị trí của xuất huyết.

Điều trị triệu chứng khi cần thiết, chẳng hạn như băng ép cơ học (ví dụ như chảy máu cam nặng), cầm máu bằng phẫu thuật với các thủ thuật kiểm soát chảy máu, bù dịch và hỗ trợ huyết động, các sản phẩm máu (hồng cầu đóng gói hoặc huyết tương tươi đông lạnh, tùy thuộc vào tình trạng thiếu máu hoặc rối loạn đông máu kèm theo ) hoặc tiểu cầu.

Nếu không thể kiểm soát chảy máu bằng các biện pháp trên, thì có thể sử dụng thuốc đảo ngược andexanet alfa. Tuy nhiên, hiện có rất ít kinh nghiệm lâm sàng về việc sử dụng các sản phẩm thuốc này. Tùy thuộc vào tình trạng sẵn có của địa phương, nên tham khảo ý kiến ​​của chuyên gia đông máu trong trường hợp chảy máu nhiều. 

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.