Delavirdine: Trị nhiễm trùng do vi rút suy giảm miễn dịch HIV

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Delavirdine

Loại thuốc

Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược không có cấu trúc nucleoside (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor - NNRTI)

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 100 mg, 200 mg.

Thuốc đã ngừng lưu hành tại Mỹ.

Thuốc Delavirdine được chỉ định trong:

Điều trị nhiễm HIV-1 kết hợp với ít nhất 2 thuốc kháng retrovirus (antiretroviral - ARV) hoạt động khác khi điều trị được bảo đảm.

Delavirdine là NNRTI của HIV-1. Delavirdine liên kết trực tiếp với men sao chép ngược (RT) và ngăn chặn hoạt động của DNA polymerase phụ thuộc RNA và phụ thuộc DNA. Delavirdine không cạnh tranh với khuôn mẫu: Mồi hoặc deoxynucleoside triphosphat. HIV-2 RT và các DNA polymerase α, γ hoặc δ của tế bào người không bị ức chế bởi delavirdine. Ngoài ra, HIV-1 nhóm O, một nhóm các chủng khác nhau rất phổ biến ở miền Bắc Mỹ, có thể không bị ức chế bởi delavirdine.

Hấp thu

Delavirdine được hấp thu nhanh chóng sau khi uống, với nồng độ đỉnh trong huyết tương xảy ra vào khoảng 1 giờ. Delavirdine có thể được dùng cùng với thức ăn hoặc không.

Phân bố

Delavirdine liên kết rộng rãi (khoảng 98%) với protein huyết tương, chủ yếu là albumin. Delavirdine trạng thái ổn định nồng độ trong nước bọt và tinh dịch tương ứng là khoảng 6% và 2% của nồng độ delavirdine tương ứng trong huyết tương được thu thập vào cuối khoảng thời gian dùng thuốc.

Chuyển hóa

Delavirdine được chuyển đổi thành các chất chuyển hóa không hoạt động. Các nghiên cứu in vitro và in vivo đã chỉ ra rằng delavirdine làm giảm hoạt động của CYP3A và ức chế sự trao đổi chất của chính nó. Các nghiên cứu in vitro cũng chỉ ra rằng delavirdine làm giảm hoạt động của CYP2C9, CYP2D6 và CYP2C19. Sự ức chế hoạt động CYP3A ở gan bởi delavirdine là có thể hồi phục trong vòng 1 tuần sau khi ngừng thuốc. Con đường trao đổi chất chính của delavirdine là N-desalkyl hóa và hydroxyl hóa pyridine. Các chất chuyển hóa từ delavirdine đã biết ở người bao gồm N-Desisopropyl delavirdine và N- [2- [4 - [6-oxo-3- (propan-2-ylamino) -1H-pyridin-2-yl] piperazine-1-carbonyl] - 1H-indol-5-yl] metansulfonamit.

Thải trừ

Khoảng 44% liều delavirdine được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa qua phân, khoảng 51% liều được bài tiết qua nước tiểu và ít hơn 5% liều được bài tiết dưới dạng chất chưa chuyển hoá trong nước tiểu.

Tương tác với các thuốc khác

Delavirdine có thể ức chế sự chuyển hóa của nhiều loại thuốc khác nhau (ví dụ: Thuốc chống loạn nhịp tim, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc ngủ an thần và những thuốc khác) nên các tương tác nghiêm trọng và / hoặc các tương tác thuốc đe dọa tính mạng có thể xảy ra khi dùng chung một số loại thuốc thuốc không phù hợp với delavirdine.

Delavirdine là chất ức chế đồng dạng CYP3A và các đồng dạng CYP khác ở mức độ thấp hơn bao gồm CYP2C9, CYP2D6 và CYP2C19. Phối hợp delavirdine và thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A (ví dụ, chất ức chế HMG-CoA reductase và sildenafil) có thể dẫn đến tăng nồng độ trong huyết tương của thuốc dùng chung, có thể làm tăng hoặc kéo dài cả tác dụng điều trị hoặc tác dụng phụ của nó. Sử dụng chung sildenafil với delavirdine sẽ khiến nồng độ sildenafil tăng đáng kể và có thể dẫn đến tăng tác dụng phụ liên quan đến sildenafil, các biến cố có hại như hạ huyết áp, thay đổi thị giác và chứng choáng.

Delavirdine có thể làm tăng nồng độ các statin chuyển hóa qua gan bởi CYP3A4 (như simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin) trong huyết tương. Điều này dẫn đến tăng nguy cơ xảy ra các phản ứng có hại như các bệnh về cơ và / hoặc tiêu cơ vân .

Dùng đồng thời delavirdine với didanosine sẽ khiến nồng độ của cả hai thuốc bị giảm xuống nên dùng cách nhau ít nhất 1 giờ.

Kết hợp NNRTI không được chứng minh là có lợi. Delavirdine không nên dùng chung với NNRTI khác.

Delavirdine tương tác làm gia tăng nồng độ của các chất khi dùng chung, nên cân nhắc giảm liều thích hợp. Các chất đó là: Indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, maraviroc, amphetamine, trazodone, bepridil, amiodaron, lidocain, quinidine, flecainide, propafenone, warfarin, clarithromycin, amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nifedipine, nicardipine,nimodipine, nisoldipine, verapamil, sildenafil, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, cyclosporine, tacrolimus, rapamycin, fluticason, methadone, ethinyl estradiol.

Dexamethasone, rifampin có thể gây giảm nồng độ delavirdine trong huyết tương khi dùng đồng thời, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị.

Tương tác với thực phẩm

Đồng thời sử dụng St. John's wort hoặc sản phẩm có chứa St. John's wort với NNRTI, bao gồm delavirdine, sẽ làm giảm đáng kể nồng độ NNRTI, dẫn đến mức delavirdine dưới mức tối ưu và dẫn đến mất phản ứng virus học và khả năng kháng delavirdine hoặc kháng các loại NNRTI.

Bệnh nhân quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Chống chỉ định dùng đồng thời delavirdine với các thuốc có nồng độ phụ thuộc vào CYP3A để thanh thải và nồng độ trong huyết tương tăng cao có liên quan với các phản ứng nghiêm trọng và / hoặc đe dọa tính mạng. Các loại thuốc này được liệt kê trong bảng 3.1.

Bảng 3.1. Thuốc chống chỉ định với Delavirdine

Nhóm thuốc	Thuốc trong nhóm chống chỉ định với Delavirdine
Thuốc kháng histamine	Astemizole, terfenadine
Các dẫn xuất Ergot	Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine
Thuốc tăng vận động đường tiêu hóa (gastrointestinal - GI)	Cisapride
Thuốc an thần	Pimozide
Thuốc an thần/ Thuốc ngủ	Alprazolam, midazolam, triazolam

Người lớn

400 mg (bốn viên nén 100 mg, hoặc hai viên nén 200 mg ở dạng viên nén nguyên vẹn) ba lần mỗi ngày cho bệnh nhân có hoặc không có thức ăn.

Bệnh nhân dùng cả delavirdine và thuốc kháng axit nên được khuyên dùng ít nhất cách nhau 1 giờ.

Trẻ em

Delavirdine không dùng cho trẻ em dưới 16 tuổi. Nếu bệnh nhân ≥16 tuổi, sử dụng delavirdine với liều tương tự liều dành cho người lớn.

Thường gặp

Tác dụng phụ thường gặp nhất là phát ban trên da từ trung bình đến nặng. Phát ban chủ yếu xảy ra ở phần trên cơ thể và cánh tay, và đôi khi trên cổ và mặt. Phát ban xuất hiện như một vùng đỏ trên da với vết sưng nhẹ và có thể bị ngứa.

Ít gặp

Các tác dụng phụ khác bao gồm nhức đầu, buồn nôn, tiêu chảy và mệt mỏi. Trong số này, buồn nôn là phổ biến nhất.

Thay đổi về lượng mỡ trong cơ thể bao gồm tăng lượng mỡ ở lưng trên và cổ ("bướu trâu"), ngực và xung quanh thân thể. Mất chất béo ở chân, tay và mặt cũng có thể xảy ra.

Hiếm gặp

Suy gan, thiếu máu tan máu, tiêu cơ vân, suy thận cấp tính.

Lưu ý chung

Delavirdine được chuyển hóa chủ yếu qua gan. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng viên nén delavirdine cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan.

Hội chứng phục hồi miễn dịch đã được báo cáo trong bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp kháng retrovirus kết hợp, bao gồm cả delavirdine. Rối loạn tự miễn dịch (như bệnh Graves, viêm đa cơ và hội chứng Guillain-Barré) cũng đã được báo cáo là xảy ra trong quá trình phục hồi miễn dịch; tuy nhiên, thời gian để khởi phát thường thay đổi hơn, và có thể xảy ra nhiều tháng sau khi bắt đầu điều trị.

NNRTI, khi được sử dụng một mình hoặc kết hợp, có thể tạo ra đề kháng chéo với các NNRTI khác.

Phân bổ lại / tích tụ chất béo trong cơ thể bao gồm cả béo phì trung tâm, phì đại mỡ cổ tử cung (bướu trâu), gầy ngoại vi, gầy mặt, ngực nở và "xuất hiện hội chứng cushing" đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân nhận điều trị kháng retrovirus.

Phát ban nghiêm trọng, bao gồm các trường hợp hiếm gặp của ban đỏ đa dạng và Hội chứng Stevens-Johnson, đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng delavirdine. Phần lớn các phát ban liên quan đến delavirdine xảy ra trong vòng 1 đến 3 tuần sau khi bắt đầu điều trị bằng delavirdine. Phát ban thường hết sau 3 đến 14 ngày và có thể được điều trị theo triệu chứng trong khi tiếp tục điều trị bằng delavirdine. Bất kỳ bệnh nhân nào bị phát ban hoặc phát ban dữ dội kèm theo các triệu chứng như sốt, phồng rộp, tổn thương miệng, viêm kết mạc, sưng tấy, đau nhức cơ hoặc khớp nên ngừng thuốc và hỏi ý kiến bác sĩ.

Bệnh nhân nên được thông báo rằng delavirdine không phải là phương pháp chữa khỏi nhiễm HIV-1 và bệnh nhân có thể tiếp tục gặp các bệnh liên quan đến nhiễm HIV-1, bao gồm nhiễm trùng cơ hội. Bệnh nhân được khuyên nên duy trì điều trị dưới sự chăm sóc của bác sĩ.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Delavirdine chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu chứng minh được lợi ích tiềm năng cao hơn nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Các bà mẹ nhiễm HIV-1 không nên cho con bú vì HIV-1 có thể được truyền sang em bé trong sữa mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Chưa có báo cáo.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Kinh nghiệm của con người về quá liều cấp tính với delavirdine còn hạn chế.

Độc tính chính của delavirdine là phát ban và nên thông báo ngay cho bác sĩ nếu xảy ra phát ban.

Độc tính trên gan của delavirdine chưa được chứng minh nhưng nghi ngờ nguyên nhân gây tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng. Tổn thương gan có thể là dị ứng miễn dịch tương tự như do nevirapine và efavirenz. Trong viêm gan dị ứng miễn dịch do thuốc ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside, tổn thương thường phát sinh trong vòng 1 đến 8 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị. Các dấu hiệu quá mẫn thường gặp bao gồm phát ban, sốt, tăng bạch cầu ái toan và đôi khi phù mặt, nổi hạch và tăng tế bào lympho. Dạng men huyết thanh có thể ở dạng ứ mật, dạng tế bào gan hoặc dạng hỗn hợp. Phục hồi nhanh chóng khi ngừng điều trị.

Cách xử lý khi quá liều

Điều trị quá liều với delavirdine nên kết hợp các biện pháp hỗ trợ kết hợp, bao gồm theo dõi các dấu hiệu quan trọng và quan sát tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Không có thuốc giải độc cụ thể cho quá liều với delavirdine. Nếu cần thiết, có thể loại bỏ phần thuốc chưa được hấp thu bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày. Vì delavirdine được chuyển hóa nhiều ở gan và liên kết với protein cao nên thẩm tách không có khả năng loại bỏ đáng kể thuốc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên uống một liều delavirdine, hãy uống càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu bỏ qua liều hoàn toàn thì không tăng gấp đôi liều tiếp theo. Nếu quên nhiều liều, hãy báo ngay cho bác sĩ để được hướng dẫn về cách tiếp tục dùng thuốc.