Thuốc Toremifene trị ung thư vú sau mãn kinh

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Toremifene

Loại thuốc

Chất chống ung thư; một chất đối vận estrogen không steroid có liên quan về mặt cấu trúc và dược lý với tamoxifen.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 60 mg toremifene (dưới dạng citrate).

Điều trị ung thư vú di căn phụ thuộc vào hormone ở phụ nữ sau mãn kinh.

Toremifene là một dẫn xuất triphenylethylene không steroid. Toremifene liên kết với các thụ thể estrogen và có thể phát huy tác dụng của estrogen, kháng dị ứng hoặc cả hai, tùy thuộc vào thời gian điều trị, loài động vật, giới tính, cơ quan đích hoặc điểm cuối được chọn. 

Tác dụng chống khối u của toremifene trong ung thư vú được chủ yếu do tác dụng kháng dị ứng của nó, tức là khả năng cạnh tranh với estrogen để liên kết với tế bao ung thư, bất hoạt tác động kích thích tăng trưởng của estrogen trong khối u, mặc dù các cơ chế khác (thay đổi biểu hiện gen sinh ung, tiết yếu tố tăng trưởng, cảm ứng chu trình chết và ảnh hưởng đến chu trình động học của tế bào) cũng có thể bao gồm trong tác dụng chống khối u.

Ở những bệnh nhân ung thư vú sau mãn kinh, điều trị bằng toremifene có liên quan đến việc giảm vừa phải cholesterol toàn phần trong huyết thanh và lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL).

Toremifene liên kết đặc biệt với các thụ thể estrogen, cạnh tranh với oestradiol, ức chế sự kích thích tổng hợp DNA và nhân đôi tế bào. Trong một số bệnh ung thư thử nghiệm và/hoặc sử dụng liều cao, toremifene có tác dụng chống khối u mà không phụ thuộc vào estrogen.

Hấp thu

Toremifene được hấp thu dễ dàng sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh thu được trong vòng 3 (khoảng 2 - 5) giờ. 

Thức ăn không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu nhưng có thể làm chậm nồng độ đỉnh khoảng 1,5 - 2 giờ. Những thay đổi do lượng thức ăn không đáng kể về mặt lâm sàng. Nồng độ trung bình của toremifene ở trạng thái ổn định là 0,9 (khoảng 0,6 - 1,3) µg/ml với liều khuyến cáo là 60 mg mỗi ngày.

Phân bố

Toremifene liên kết nhiều (> 99,5%) với protein huyết thanh, chủ yếu là với albumin. Toremifene tuân theo động học huyết thanh tuyến tính ở liều uống hàng ngày từ 11 đến 680 mg. Thuốc đi qua nhau thai và tích tụ trong bào thai ở loài gặm nhấm. Phân phối vào sữa ở chuột; không biết có được phân phối vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa

Chất chuyển hóa chính là N-demethyltoremifene với thời gian bán hủy trung bình là 11 (khoảng 4 - 20) ngày. Nồng độ ở trạng thái ổn định của nó gấp đôi so với nồng độ của hợp chất gốc. Nó có tác dụng chống estrogen tương tự, mặc dù hoạt động chống khối u yếu hơn so với hợp chất gốc.

Ba chất chuyển hóa nhỏ đã được phát hiện trong huyết thanh người: deaminohydroxytoremifene, 4-hydroxytoremifene và N, N-didemethyltoremifene. Nồng độ của 3 chất mày trong quá trình điều trị bằng toremifene quá thấp để có bất kỳ tầm quan trọng nào vê mặt sinh học.

Thải trừ

Toremifene được thải trừ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa qua phân. 

Thải trừ chậm do tuần hoàn gan ruột tuần hoàn gan ruột. Khoảng 10% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa. Do thải trừ chậm, nồng độ ở trạng thái ổn định trong huyết thanh đạt được sau 4 đến 6 tuần.

Thời gian bán thải toremifene: khoảng 5 ngày.

Gan. Chủ yếu bởi CYP3A4 đến N-demethyltoremifene, thể hiện tác dụng chống ung thư nhưng có khả năng chống ung thư yếu trong cơ thể.

Tương tác với các thuốc khác:

Được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4. Các chất ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 có khả năng gây tương tác dược động học (tăng hoặc giảm nồng độ của thuốc toremifene)

Thuốc làm giảm bài tiết canxi ở thận, ví dụ: thuốc lợi tiểu thiazide, có thể làm tăng nguy cơ tăng canxi huyết ở bệnh nhân dùng viên nén toremifene citrate.

Tránh sử dụng Toremifene với các thuốc kéo dài khoảng QT bao gồm:

• Thuốc chống loạn nhịp: quinidine, procainamide, disopyramide, amiodarone, sotalol, ibutilide, dofetilide.
• Một số thuốc chống loạn thần: thioridazine, haloperidol.
• Thuốc chống trầm cảm: venlafaxine, amitriptyline, 
• Một số loại thuốc kháng sinh: erythromycin, clarithromycin, levofloxacin, ofloxacin
• Một số thuốc chống nôn: ondansetron, granisetron.

Các chất cảm ứng enzym CYP3A4 mạnh, chẳng hạn như dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampin, rifabutin, phenobarbital, làm giảm nồng độ ở trạng thái ổn định của toremifene trong huyết thanh.

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Tăng sản nội mạc tử cung từ trước và suy gan nặng chống chỉ định khi sử dụng toremifene lâu dài.
• Kéo dài QT bẩm sinh hoặc mắc phải.
• Rối loạn điện giải, đặc biệt trong trường hợp hạ kali máu không được điều chỉnh.
• Nhịp tim chậm.
• Suy tim giảm phân suất tống máu thất trái.
• Tiền sử rối loạn nhịp tim có triệu chứng trước đây.
• Toremifene không được sử dụng đồng thời với các thuốc kéo dài khoảng QT khác.
• Không được sử dụng cho trẻ em.

Liều dùng Toremifene

Người lớn

Liều 60 mg x 1 lần/ngày đối với ung thư vú di căn. Tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển; trong các nghiên cứu lâm sàng, điều trị được tiếp tục trong thời gian trung bình là 5 tháng.

Đối tượng khác

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều lượng.

Suy gan: Thận trọng khi sử dụng và theo dõi chức năng gan cẩn thận. Có thể cần giảm liều.

Suy thận: Không cần điều chỉnh liều lượng.

Cách dùng Toremifene

Thuốc được sử dụng bằng đường uống, không ảnh hưởng bởi thức ăn.

Thường gặp 

Chóng mặt, nóng bừng, phiền muộn, đổ mồ hôi, buồn nôn ói mửa, phát ban, ngứa.

Tăng tiết dịch âm đạo, chảy máu âm đạo.

Ít gặp 

Ăn mất ngon, mất ngủ, mất ngủ, huyết khối gây tắc mạch, chứng khó thở, táo bón, phì đại nội mạc tử cung, tăng cân.

Hiếm gặp

Tăng transaminase, ung thư nội mạc tử cung, vàng da, rụng tóc từng mảng, tăng sản nội mạc tử cung.

Không xác định tần suất (nếu có)

Giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm bạch cầu, viêm gan.

Lưu ý chung khi dùng Toremifene

Nên khám phụ khoa trước khi tiến hành điều trị, xem xét kỹ các bất thường nội mạc tử cung đã có từ trước. Sau đó, nên tái khám phụ khoa ít nhất mỗi năm một lần.

Cần theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân có thêm nguy cơ ung thư nội mạc tử cung, ví dụ như bệnh nhân bị tăng huyết áp hoặc tiểu đường, có chỉ số BMI cao (> 30) hoặc tiền sử điều trị hormone thay thế.

Thiếu máu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu đã được báo cáo. Cần theo dõi số lượng hồng cầu, bạch cầu hoặc tiểu cầu khi sử dụng toremifene.

Ảnh hưởng đến tử cung:

• Tăng sản nội mạc tử cung và ung thư nội mạc tử cung được báo cáo.
• Điều trị dài hạn không được khuyến cáo ở những bệnh nhân bị tăng sản nội mạc tử cung từ trước.
• Theo dõi cẩn thận các rối loạn tử cung.
• Cần đánh giá ngay các triệu chứng phụ khoa (chẳng hạn như kinh nguyệt không đều, chảy máu âm đạo bất thường, thay đổi dịch tiết âm đạo, đau hoặc áp lực vùng chậu).

Toremifene đã được chứng minh là kéo dài khoảng QT có liên quan đến liều lượng và nồng độ. Việc kéo dài khoảng QT có thể dẫn đến nhịp nhanh thất (Torsade de pointes), có thể dẫn đến ngất, co giật và/hoặc tử vong.

Toremifene nên tránh dùng ở những bệnh nhân có hội chứng QT dài. Cần thận trọng đối với bệnh nhân suy tim sung huyết, suy gan và các bất thường về điện giải. Hạ kali máu phải được điều chỉnh trước khi bắt đầu dùng toremifene và các chất điện giải này phải được theo dõi thường xuyên trong suốt quá trình điều trị.

Thuốc kéo dài khoảng QT nên tránh. Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, nên đo điện tâm đồ (ECG) ngay từ đầu.

Độc tính với gan:

• Thuốc làm tăng nồng độ transamina và bilirubin huyết thanh, bao gồm vàng da, viêm gan và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Các trường hợp tổn thương gan, bao gồm tăng men gan (> 10 lần giới hạn trên của bình thường), viêm gan và vàng da đã được báo cáo khi sử dụng toremifene.
• Hầu hết chúng xảy ra trong những tháng đầu điều trị. Hình thái tổn thương gan chủ yếu là tế bào gan. Các xét nghiệm chức năng gan nên được thực hiện định kỳ.

Bệnh nhân có tiền sử bệnh huyết khối tắc mạch nặng nói chung không nên điều trị bằng toremifene.

Bệnh nhân suy tim không bù hoặc cơn đau thắt ngực nặng cần được theo dõi chặt chẽ.

Tăng calci huyết có thể xảy ra khi bắt đầu điều trị bằng toremifene ở những bệnh nhân bị di căn xương trong những tuần đầu điều trị bằng viên nén toremifene citrate.

Bùng phát khối u là một hội chứng đau cơ xương lan tỏa và ban đỏ với sự gia tăng kích thước của các khối u, sau đó sẽ thoái lui. Nó thường đi kèm với tăng calci huyết.

Bùng phát khối u không có nghĩa là điều trị thất bại hoặc thể hiện sự tiến triển của khối u. Nếu xảy ra tăng calci huyết, nên áp dụng các biện pháp thích hợp và nếu tăng calci huyết nghiêm trọng, nên ngừng điều trị bằng viên nén toremifene citrate.

Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu men Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng ở phụ nữ toremifene mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính trên sinh sản và những nguy cơ tiềm ẩn ở người là không xác định. Toremifene không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai.

Đối với phụ nữ có khả năng sinh con: Viên nén Toremifene citrate chỉ được chỉ định ở phụ nữ sau mãn kinh. Tuy nhiên, phụ nữ tiền mãn kinh được kê toa viên nén toremifene citrate nên sử dụng thuốc ngừa thai và nên đề phòng nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi nếu có thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không nên sử dụng trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Toremifene không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Chóng mặt, nhức đầu và chóng mặt đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu tình nguyện viên khỏe mạnh với liều hàng ngày 680 mg. 

Khả năng kéo dài khoảng QT liên quan đến liều cũng nên được tính đến trong trường hợp quá liều. 

Cách xử lý khi quá liều Toremifene

Không có thuốc giải độc đặc hiệu và điều trị theo triệu chứng.