Bút tiêm Levemir FlexPen 100U/ml Novo Nordisk điều trị bệnh đái tháo đường (5 cây x 3ml)

Chỉ định

Bút tiêm Levemir Flexpen 100 U/ml được chỉ định trong điều trị bệnh đái tháo đường ở người lớn, thiếu niên và trẻ em từ 1 tuổi trở lên.

Dược lực học

Nhóm dược lý trị liệu: Thuốc dùng trong bệnh tiểu đường. Insulin và insulin analogue dạng tiêm tác dụng kéo dài.

Mã ATC: A10AE05.

Cơ chế tác dụng

Levemir FlexPen là insulin analogue nền tác dụng kéo dài, hòa tan, có thời gian tác dụng kéo dài được dùng như insulin nền.

Dữ liệu về thời gian tác dụng của Levemir FlexPen ít biến thiên hơn đáng kể so với insulin NPH (Neutral Protamine Hagedorn) và insulin glargine.

Tác dụng kéo dài của Levemir FlexPen là do sự tự kết hợp rất mạnh của các phân tử insulin detemir tại chỗ tiêm và sự gắn kết với albumin thông qua chuỗi bên acid béo. Insulin detemir được phân bố chậm hơn đến các mô đích ngoại vi so với insulin NPH. Cơ chế kéo dài phối hợp này làm cho biểu đồ hấp thu và tác dụng của Levemir FlexPen kéo dài hơn so với insulin NPH.

Thời gian tác dụng lên đến 24 giờ tùy thuộc vào liều sử dụng 1 lần hoặc 2 lần mỗi ngày. Nếu dùng 2 lần mỗi ngày, trạng thái ổn định sẽ xảy ra sau 2 - 3 liều điều trị. Với các liều trong khoảng 0,2 - 0,4 U/kg, Levemir FlexPen đạt hơn 50% hiệu quả tối đa sau 3 - 4 giờ và kéo dài đến khoảng 14 giờ sau khi tiêm.

Đáp ứng dược lực học tỷ lệ với liều dùng (hiệu quả tối đa, thời gian tác dụng, hiệu lực) được quan sát thấy sau khi tiêm dưới da.

Sự biến thiên của glucose huyết tương lúc đói giữa các ngày thấp hơn khi điều trị bằng Levemir FlexPen so với insulin NPH đã được chứng minh trong những thử nghiệm lâm sàng kéo dài.

Các nghiên cứu trên bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 được điều trị bằng insulin nền phối hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống đã cho thấy là việc kiểm soát đường huyết (HbA1c) bằng Levemir FlexPen tương đương với insulin NPH và insulin glargine và kèm theo tăng cân ít hơn. Xem Bảng 1.

Bảng 1. Thay đổi về thể trọng sau khi điều trị bằng insulin

Trong các thử nghiệm sử dụng liệu pháp phối hợp thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống -insulin, điều trị bằng Levemir FlexPen làm giảm 61 - 65% nguy cơ hạ đường huyết nhẹ về ban đêm so với insulin NPH.

Một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở, ngẫu nhiên đã được tiến hành trên những bệnh nhân bị đái tháo đường tuýp 2 không đạt được mục tiêu với các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống. Thử nghiệm này bắt đầu với thời gian thử nghiệm 12 tuần bằng liraglutid + metformin, trong đó 61% đạt được HbA1c < 7%. 39% bệnh nhân không đạt được mục tiêu được chọn ngẫu nhiên dùng bổ sung Levemir FlexPen 1 lần/ngày (n=160) hoặc tiếp tục dùng liraglutid + metformin (n=149) trong 52 tuần.

Bổ sung thêm Levemir đã đem đến giảm thêm HbA1c 0.5% và 0.51% (từ 7.6% đến 7.1 %) sau 26 và 53 tuần, trong khi không có sự thay đổi nào đối với bệnh nhân dùng liraglutid + metformin (0,02% và 0,01 % sau 26 và 52 tuần); sự thay đổi này là có ý nghĩa khi dùng bổ sung thêm Levemir sau 26 và 52 tuần (p < 0,0001). Tỷ lệ bệnh nhân đạt được mục tiêu HbA1c < 7% cao hơn khi thêm Levemir so với dùng liraglutide + metformin sau 26 tuần (43,1 % so với 16,8%; p < 0,0001) và sau 52 tuần (51,9% so với 21,5%; p < 0,0001).

Không có các cơn hạ đường huyết nặng. Các cơn hạ đường huyết nhẹ (bệnh nhân/năm) cao hơn khi bổ sung thêm Levemir so với chỉ dùng liraglutid + metformin sau 26 tuần (0,286 so với 0,029, p= 0,0037) và sau 52 tuần (0,228 so với 0,034; p= 0,0011). Khi bổ sung Levemir FlexPen vào liraglutide, lợi ích của liraglutide về cân nặng được duy trì, sau 26 tuần sự thay đổi về cân nặng khi bổ sung thêm Levemir và dùng liraglutide + metformin là -0,16kg so với -0,95% (p= 0,0283) và sau 52 tuần là -0,05 kg so so với -1,02 kg (p=0,0416).

Một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên được tiến hành trong 26 tuần để nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn của việc sử dụng thêm liraglutide so với nhóm bệnh nhân giả dược bị đái tháo đường tuýp 2 chưa được kiểm soát hiệu quả bằng insulin nền có hoặc không có metformin. Liều của insulin được giảm đi 20% đối với bệnh nhân có chỉ số HbA1c < 8,0% để giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết. Tiếp theo đó bệnh nhân được chuẩn độ liều insulin tăng dần sao cho không cao hơn liều ngẫu nhiên trước đó.

Levemir là insulin nền được dùng cho 33% bệnh nhân (n=147) (97,3% sử dụng metformin). Trong số các bệnh nhân đó, nhóm có sử dụng thêm liraglutide kết quả giảm đáng kể chỉ số HbA1c so với nhóm giả dược không thêm liraglutide (6,93 % so với 8,24%), giảm đáng kể chỉ số đường huyết lúc đói (7,20 mmol/l so với 8,13 mmol/l) và giảm đáng kể cân nặng (3,37 kg so với 0,43 kg).

Các giá trị cơ bản cho các thông số này là tương tự giữa 2 nhóm. Quan sát thấy tỷ lệ các cơn hạ đường huyết không đáng kể là tương đương và không có cơn hạ đường huyết nghiêm trọng nào xảy ra ở cả hai nhóm.

Trong các thử nghiệm dài hạn (> 6 tháng) ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 được dùng liệu pháp điều trị insulin nền-nhanh, glucose huyết tương lúc đói được cải thiện với Levemir FlexPen so với insulin NPH. Việc kiểm soát đường huyết (HbA1c) bằng Levemir FlexPen tương đương với insulin NPH, với nguy cơ hạ đường huyết về ban đêm thấp hơn và không kèm theo tăng cân.

Trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng liệu pháp điều trị insulin nền-nhanh, tỷ lệ chung về hạ huyết áp với Levemir FlexPen và insulin NPH là tương đương. Phân tích hạ đường huyết về ban đêm ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 cho thấy nguy cơ hạ huyết áp nhẹ về ban đêm thấp hơn đáng kể (có thể tự điều trị và được xác nhận bởi glucose huyết mao mạch ít hơn 2,8 mmol/l hoặc 3,1 mmol/l nếu được thể hiện dưới dạng glucose huyết tương) so với insulin NPH, trong khi không thấy có sự khác biệt ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2. Dữ liệu glucose về ban đêm khi dùng Levemir FlexPen bằng phẳng và ổn định hơn so với insulin NPH, dẫn đến nguy cơ hạ đường huyết về ban đêm thấp hơn.

Sự phát triển kháng thể đã được quan sát thấy khi sử dụng Levemir FlexPen. Tuy nhiên, điều này dường như không có bất kỳ ảnh hưởng nào lên việc kiểm soát đường huyết.

Phụ nữ có thai

Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, các phụ nữ mang thai bị bệnh đái tháo đường tuýp 1 (n = 310) được dùng liệu pháp điều trị nền-nhanh, nhóm Levemir FlexPen (n = 152) được so sánh với insulin NPH (n = 158) phối hợp với insulin aspart là insulin theo bữa ăn. Levemir FlexPen cho thấy không kém hơn so với insulin NPH theo HbA1c được đo vào tuần thai thứ 36. HbA1c trung bình trong suốt thời kỳ mang thai là tương đương trên các đối tượng ở nhóm Levemir FlexPen và insulin NPH.

Mục tiêu HbA1c < 6,0% ở cả hai thời điểm là tuần thai thứ 24 và 36 đã đạt được là 41% trên các đối tượng ở nhóm Levemir và 32% ở nhóm insulin NPH. Vào tuần thai thứ 24 và 36, glucose huyết tương lúc đói (FPG) trung bình thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm Levemir FlexPen so với nhóm insulin NPH. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm điều trị bằng Levemir FlexPen và insulin NPH về tỷ lệ các cơn hạ đường huyết trong thời kỳ mang thai.

Tần suất chung về các phản ứng phụ ở người mẹ trong thai kỳ là tương đương đối với các nhóm điều trị bằng Levemir FlexPen và insulin NPH; tuy nhiên đã ghi nhận một tần suất các phản ứng phụ nghiêm trọng trong thời kỳ mang thai cao hơn về số lượng ở người mẹ (61 (40%) so với 49 (31 %)) và ở con trong thời kỳ mang thai và sau khi sinh (36 (24%) so với 32 (20%)) đối với Levemir FlexPen so với insulin NPH.

Số trẻ sinh ra còn sống ở người phụ nữ có thai sau khi được chọn ngẫu nhiên là 50 (83%) đối với Levemir FlexPen và 55 (89%) đối với insulin NPH. Tần suất trẻ em bị dị tật bẩm sinh là 4 (5%) ở nhóm Levemir FlexPen và 11 (7%) ở nhóm insulin NPH. Trong đó, 3 trẻ em (4%) ở nhóm Levemir FlexPen và 3 trẻ em (2%) ở nhóm insulin NPH có dị tật lớn.

Nhóm bệnh nhân nhi

Hiệu quả và tính an toàn của Levemir FlexPen đã được nghiên cứu đến 12 tháng trong 3 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng ở thiếu niên và trẻ em đái tháo đường tuýp 1 từ 1 tuổi trở lên (tổng số n = 1.045); các nghiên cứu bao gồm tổng số 167 trẻ em 1 - 5 tuổi. Cả 3 thử nghiệm đã cho thấy là sự kiểm soát đường huyết (HbA1c) bằng Levemir FlexPen tương đương so với insulin NPH và insulin degludec khi dùng liệu pháp điều trị insulin nền nhanh.

Trong thử nghiệm so sánh Levemir FlexPen và insulin degludec, tỷ lệ của cơn tăng đường huyết có nhiễm cetone cao hơn đáng kể ở Levemir FlexPen, là 1,09 và 0,68 cho bệnh nhân điều trị 1 năm. Một tỷ lệ thấp hạ đường huyết về ban đêm (dựa trên số đo glucose huyết tương tự theo dõi - SMPG) và tăng cân ít hơn (điểm độ lệch chuẩn (SD), cân nặng điều chỉnh theo giới và tuổi) với insulin detemir so với insulin NPH.

Một thử nghiệm đã được mở rộng thêm 12 tháng (tổng số dữ liệu điều trị trong 24 tháng) để đánh giá sự hình thành kháng thể sau khi điều trị dài hạn bằng Levemir FlexPen. Sau khi tăng kháng thể kháng insulin trong năm đầu tiên, kháng thể kháng insulin giảm trong năm thứ hai xuống một mức độ hơi cao hơn mức trước khi thử nghiệm. Các kết quả cho thấy sự phát triển kháng thể không có ảnh hưởng bất lợi đến sự kiểm soát đường huyết và liều insulin detemir.

Dữ liệu hiệu quả và an toàn dành cho bệnh nhân là thanh thiếu niên bị đái tháo đường tuýp 2 được ngoại suy từ dữ liệu dành cho bệnh nhân là trẻ em, thanh thiếu niên và người trưởng thành bị đái tháo đường tuýp 1 và bệnh nhân là người lớn bị tiểu đường tuýp 2. Kết quả hỗ trợ việc sử dụng Levemir FlexPen cho bệnh nhân thanh thiếu niên bị đái tháo đường tuýp 2.

Dược động học

Hấp thu

Nồng độ cao nhất trong huyết thanh đạt được trong khoảng 6 - 8 giờ sau khi tiêm. Khi sử dụng 2 lần/ngày, nồng độ huyết thanh ở trạng thái ổn định đạt được sau khi tiêm 2 - 3 liều. Tính biến thiên về độ hấp thu trên cùng bệnh nhân của Levemir FlexPen thấp hơn các chế phẩm insulin nền khác.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến của Levemir FlexPen (khoảng 0,1 lít/kg) cho thấy phần lớn insulin detemir lưu thông trong máu. Các kết quả nghiên cứu về sự gắn kết với protein in vitro và in vivo cho thấy không có tương tác liên quan ảnh hưởng về lâm sàng giữa insulin detemir và các acid béo hoặc các thuốc gắn kết protein khác.

Chuyển hóa

Sự thoái biến Levemir FlexPen tương đương như với insulin người; tất cả các chất chuyển hóa được tạo thành đều không có hoạt tính.

Thải trừ

Thời gian bán hủy cuối sau khi tiêm dưới da được xác định bởi tốc độ hấp thu từ mô dưới da. Thời gian bán hủy cuối trong khoảng 5 - 7 giờ tùy thuộc vào liều dùng.

Sự tuyến tính

Tính tỷ lệ với liều dùng về các nồng độ trong huyết thanh (nồng độ tối đa, mức độ hấp thu) được quan sát thấy sau khi tiêm dưới da trong phạm vi liều điều trị. Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa các giới về các đặc tính dược động học của Levemir FlexPen. Không quan sát thấy tương tác dược động học hoặc dược lực học giữa liraglutid và Levemir FlexPen khi dùng liều đơn Levemir FlexPen 0,5 U/kg với liraglutid 1,8 mg ở trạng thái ổn định trên bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2.

Nhóm bệnh nhân đặc biệt

Các đặc tính dược động học của Levemir FlexPen đã được nghiên cứu ở trẻ nhỏ (1 - 5 tuổi), trẻ em (6 - 12 tuổi) và thiếu niên (13 - 17 tuổi) và so sánh với người lớn bị đái tháo đường tuýp 1. Không có sự khác biệt trên lâm sàng về các đặc tính dược động học giữa trẻ nhỏ, trẻ em, thiếu niên và người trưởng thành. Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về các đặc tính dược động học của Levemir FlexPen giữa người cao tuổi và người trẻ hoặc giữa người suy thận hay suy gan với người khỏe mạnh.

Các dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Các thử nghiệm in vitro về các dòng tế bào người nghiên cứu sự gắn kết với các vị trí thụ thể insulin và IGF-1 cho thấy là insulin detemir có ái lực giảm đối với cả 2 thụ thể cũng như giảm hiệu quả trên sự phát triển tế bào so với insulin người. Các dữ liệu phi lâm sàng cho thấy không có nguy cơ đặc biệt đối với người dựa trên những nghiên cứu thường quy về dược lý an toàn, độc tính liều nhắc lại, độc tính gen, khả năng gây ung thư hoặc độc tính đối với sinh sản.