Bệnh Alzheimer và Parkinson liên quan đến việc não lão hóa

Bạn có biết rằng các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer và Parkinson, chủ yếu là do không thể loại bỏ các protein bị hư hỏng không? Trong một bài nghiên cứu gần đây được công bố trên tạp chí Molecular Psychiatry, các nhà nghiên cứu đã khám phá cách các biến thể di truyền ảnh hưởng đến khả năng loại bỏ các protein tích tụ có hại của cơ thể. Các phát hiện chỉ ra rằng các bệnh này bắt nguồn từ các cơ chế thanh thải suy giảm chứ không phải là đột biến di truyền trực tiếp và đề xuất các chiến lược mới để chẩn đoán và điều trị.

Sự tích tụ protein độc hại

Các bệnh thoái hóa thần kinh, chẳng hạn như bệnh Alzheimer và Parkinson, phát sinh từ tổn thương tiến triển ở các tế bào não, thường liên quan đến sự tích tụ protein. Thông thường, cơ thể có các hệ thống thanh thải hiệu quả, bao gồm microglia, lysosome và con đường ubiquitin-proteasome, để loại bỏ các protein bị gấp sai hoặc dư thừa. Tuy nhiên, khi con người già đi, các cơ chế này yếu đi, dẫn đến sự tích tụ các protein độc hại như amyloid-beta, TAU và alpha-synuclein.

Nghiên cứu di truyền đã xác định được một số yếu tố nguy cơ, nhưng hầu hết các gen liên quan đều tham gia vào các con đường thanh thải chứ không phải trực tiếp gây bệnh. Các nghiên cứu cho thấy rằng các biến thể trong các gen này làm giảm hiệu quả loại bỏ protein, làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Ngoài ra, nhiều bệnh nhân biểu hiện nhiều bệnh lý chồng chéo, làm phức tạp việc chẩn đoán và điều trị.

Cơ sở của sự tích tụ protein

Nghiên cứu đã khám phá lý do tại sao một số protein nhất định tích tụ trong các bệnh thoái hóa thần kinh và thảo luận về những nghiên cứu hiện có cho thấy các protein như amyloid-beta, TAU và alpha-synuclein có nguồn gốc từ các gen được biểu hiện cao, đồng thời tích tụ khi cơ chế thanh lọc bị suy giảm. 

Các yếu tố di truyền, bao gồm sự nhân đôi gen (ví dụ: APP, SNCA, MAPT) và các biến đổi trong quá trình điều hòa tổng hợp protein (chẳng hạn như thông qua RNA đối mã hoặc giả gen), góp phần làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Tuy nhiên, ở các trường hợp khởi phát muộn, sự suy giảm cơ chế thanh lọc protein có tác động lớn hơn so với việc sản xuất quá mức các protein này, đặc biệt là trong bệnh Alzheimer.

Tình trạng bệnh lý phối hợp, khi nhiều dấu ấn sinh học thoái hóa thần kinh cùng tồn tại, cũng được ghi nhận phổ biến ở người cao tuổi. Các mảng amyloid, đám rối sợi TAU và thể Lewy thường xuất hiện cùng nhau ở bệnh nhân lớn tuổi, cho thấy các con đường thanh lọc có sự liên kết với nhau. 

Các nhà nghiên cứu đã thảo luận về cách một con đường thanh lọc bị suy yếu có thể làm quá tải các con đường khác, dẫn đến sự tích tụ protein trên diện rộng. Ví dụ, sự suy giảm con đường thanh lọc TAU tại thùy thái dương giữa (tình trạng gọi là thoái hóa TAU liên quan đến tuổi tác nguyên phát - PART) có thể tạo điều kiện cho amyloid lắng đọng, từ đó lan rộng tổn thương TAU đến vỏ não. Tuy nhiên, họ cũng nhận định rằng chưa có bằng chứng xác lập mối quan hệ nhân quả trực tiếp giữa sự tích tụ của các loại protein khác nhau.

Ngoài ra, một số vị trí gen nhất định có liên quan đến nhiều bệnh thoái hóa thần kinh. Chẳng hạn, đột biến trong gen mã hóa Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) có thể dẫn đến bệnh Parkinson với thể Lewy hoặc bệnh lý tauopathy. Điều này cho thấy rằng các biến thể di truyền có thể ảnh hưởng đến cách cơ thể phản ứng với tổn thương tế bào hơn là trực tiếp quyết định loại bệnh lý phát triển.

Nghiên cứu cũng đề cập đến vai trò của độ thâm nhập không hoàn toàn trong các đột biến gần giống Mendel, giải thích rằng hiện tượng này có thể phản ánh sự suy giảm khả năng thanh lọc theo tuổi tác và ảnh hưởng của môi trường. Trong khi một số người mang đột biến nguy cơ cao nhưng không biểu hiện bệnh, những người khác lại có triệu chứng nghiêm trọng, có thể do tác động của các yếu tố di truyền hoặc môi trường.

Hơn nữa, các nhà nghiên cứu báo cáo rằng mối liên hệ giữa tuổi tác và bệnh thoái hóa thần kinh xuất phát từ sự suy giảm hiệu quả thanh lọc protein theo thời gian. Mặc dù các yếu tố nguy cơ di truyền đã tồn tại từ khi sinh ra, nhưng các bệnh này thường chỉ biểu hiện ở giai đoạn muộn khi cơ chế thanh lọc dần suy yếu. Điều này củng cố quan điểm rằng quá trình lão hóa chính là động lực chính thúc đẩy thoái hóa thần kinh, nhấn mạnh sự cần thiết của các liệu pháp nhằm vào những thất bại trong cơ chế thanh lọc liên quan đến tuổi tác.

Suy giảm hệ thống thanh thải

Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng nguy cơ di truyền không cố định mà thay đổi theo tuổi tác. Một số biến thể gen có ảnh hưởng mạnh hơn ở các giai đoạn nhất định trong cuộc đời. Chẳng hạn, alen APOE4, yếu tố nguy cơ lớn nhất đối với bệnh Alzheimer, có tần suất alen và tỷ lệ nguy cơ thay đổi theo tuổi tác. Vì các bệnh thoái hóa thần kinh có tác động lớn đến tỷ lệ tử vong, các nhà nghiên cứu nhấn mạnh rằng cần phân tích cấu trúc di truyền theo từng nhóm tuổi để nâng cao độ chính xác trong dự đoán nguy cơ.

Nghiên cứu cũng xem xét các nghiên cứu liên kết toàn hệ gen (GWAS), vốn đóng vai trò quan trọng trong việc xác định các yếu tố nguy cơ di truyền. Tuy nhiên, nghiên cứu nhận thấy rằng nhiều bộ dữ liệu hiện có thiếu phân tích theo độ tuổi. Hầu hết GWAS về Alzheimer đều dựa trên chẩn đoán sa sút trí tuệ mà không xác nhận bằng dấu ấn bệnh lý cụ thể, khiến việc diễn giải kết quả trở nên khó khăn.

Ngoài ra, các nhà nghiên cứu nhấn mạnh sự cần thiết của các nghiên cứu di truyền trên những quần thể ngoài châu Âu. Hầu hết dữ liệu hiện nay chủ yếu đến từ các nhóm dân số Bắc Âu, làm hạn chế khả năng áp dụng kết quả cho các nhóm di truyền khác. Một số nghiên cứu hiếm hoi trên quần thể châu Phi và châu Á đã phát hiện các biến thể nguy cơ khác biệt, chẳng hạn như alen bị xóa đoạn ABCA7 ở người Mỹ gốc Phi và alen GBA-PD trong các quần thể có nguồn gốc châu Phi, nhấn mạnh sự cấp thiết của việc mở rộng phạm vi nghiên cứu.

Hơn nữa, các nhà nghiên cứu cho rằng những nghiên cứu trong tương lai nên tích hợp dữ liệu di truyền, dấu ấn sinh học và hình ảnh học để xác định những cá nhân có nguy cơ cao trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng. Họ đặc biệt khuyến nghị thực hiện GWAS tập trung vào nguy cơ theo độ tuổi, các trường hợp được xác nhận bệnh lý, tốc độ tiến triển bệnh và phân tích các dấu ấn sinh học định lượng như peptide amyloid-beta (AB), protein sợi đệm acid hóa thần kinh (GFAP), chuỗi nhẹ sợi thần kinh (NFL) và p-Tau. 

Bằng cách phân tích tốc độ tiến triển bệnh và ảnh hưởng di truyền theo độ tuổi, có thể phát triển các biện pháp can thiệp nhằm làm chậm hoặc ngăn chặn khởi phát bệnh. Nghiên cứu nhấn mạnh rằng để thúc đẩy y học chính xác (precision medicine), cần vượt ra khỏi các nghiên cứu so sánh đơn giản giữa nhóm bệnh và nhóm đối chứng, hướng tới các phân tích tinh vi hơn, trong đó kết hợp dữ liệu di truyền và dấu ấn sinh học theo thời gian.

Kết luận

Tóm lại, nghiên cứu củng cố quan điểm rằng các bệnh thoái hóa thần kinh chủ yếu bắt nguồn từ sự suy giảm cơ chế thanh lọc protein hơn là do đột biến di truyền trực tiếp. Sự suy giảm khả năng thanh lọc theo tuổi tác đóng vai trò quan trọng, khiến các bệnh khởi phát muộn trở thành hệ quả tất yếu của quá trình lão hóa.

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng các nghiên cứu trong tương lai nên ưu tiên phân tích di truyền theo độ tuổi, tích hợp dấu ấn sinh học và mở rộng nghiên cứu trên các quần thể đa dạng nhằm nâng cao độ chính xác trong chẩn đoán và phát triển các liệu pháp đặc hiệu. Việc khắc phục sự suy giảm thanh thải protein có thể là chìa khóa để trì hoãn hoặc ngăn ngừa các bệnh thoái hóa thần kinh.

Nghiên cứu về chủ đề “Bệnh Alzheimer và Parkinson liên quan đến việc não lão hóa” đã mở ra những bước tiến quan trọng trong y học. Các nhà khoa học phát hiện rằng sự suy giảm cơ chế thanh lọc protein theo tuổi tác đóng vai trò then chốt trong tiến trình thoái hóa thần kinh. Những phát hiện này không chỉ giúp nâng cao khả năng chẩn đoán sớm mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phòng ngừa và điều trị các bệnh lý thoái hóa thần kinh.