Một mũi tiêm để giảm cholesterol suốt đời? Các nhà khoa học mở ra liệu pháp gen đột phá

Sẽ thế nào nếu một phương pháp điều trị duy nhất có thể giúp giảm cholesterol lâu dài? Trong một nghiên cứu gần đây được công bố trên tạp chí Nature Medicine, một nhóm các nhà nghiên cứu về liệu pháp gen đã khám phá ra một phương pháp tiếp cận sáng tạo sử dụng chỉnh sửa biểu sinh để làm “ức chế biểu hiện gen” proprotein convertase subtilisin/kexin loại 9 (PCSK9), có khả năng cung cấp một phương pháp điều trị lâu dài, một lần cho cholesterol cao.

Tổng quan về nghiên cứu

Quản lý cholesterol là điều cần thiết để ngăn ngừa bệnh tim mạch. Protein PCSK9 đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh mức cholesterol bằng cách phá vỡ các thụ thể LDL, giúp loại bỏ cholesterol “xấu” khỏi máu. Các liệu pháp hiện tại, chẳng hạn như kháng thể đơn dòng và phương pháp điều trị dựa trên axit ribonucleic (RNA), có hiệu quả làm giảm hoạt động của PCSK9 nhưng đòi hỏi phải dùng liên tục.

Các phương pháp chỉnh sửa gen như các đoạn lặp palindromic ngắn xen kẽ đều đặn (CRISPR) đã cho thấy triển vọng, nhưng chúng liên quan đến những thay đổi vĩnh viễn của axit deoxyribonucleic (DNA), gây ra những lo ngại về an toàn. Chỉnh sửa biểu sinh (epigenetic editing) cung cấp một cách tiếp cận khác - sửa đổi biểu hiện gen mà không làm thay đổi trình tự DNA.

Nội dung nghiên cứu

Nghiên cứu hiện tại đã khảo sát tiềm năng của chỉnh sửa biểu sinh để ức chế biểu hiện của PCSK9, do đó làm giảm cholesterol LDL chỉ bằng một lần điều trị. Các nhà nghiên cứu đã phát triển một hệ thống làm ức chế biểu hiện gen nhắm vào PCSK9, được gọi là PCSK9-epigenetic editor (PCSK9-EE). Hệ thống này sử dụng phiên bản CRISPR đã sửa đổi để thêm nhóm methyl vào gen PCSK9, có tác dụng tắt gen.

Họ đã thử nghiệm phương pháp này trên tế bào gan người, chuột chuyển gen có gen PCSK9 của người và các loài linh trưởng không phải người. Nghiên cứu bao gồm việc cung cấp hệ thống PCSK9-EE bằng cách sử dụng các hạt nano lipid (LNP) thông qua một lần truyền tĩnh mạch.

Trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, các nhà nghiên cứu đầu tiên đã thử nghiệm PCSK9-EE trong tế bào gan người để xác nhận khả năng ức chế biểu hiện PCSK9 của nó. Sau đó, họ chuyển sang chuột chuyển gen, mang gen PCSK9 của người, để đánh giá tuổi thọ và hiệu quả của phương pháp điều trị. Phương pháp điều trị được theo dõi trong hơn một năm để đánh giá độ bền của nó.

Các nhà nghiên cứu cũng kiểm tra xem tác dụng “ức chế biểu hiện gen” PCSK9 có còn duy trì khi gan trải qua quá trình tái tạo hay không. Để làm điều này, họ thực hiện phẫu thuật cắt bỏ một phần gan (partial hepatectomy) – một phương pháp kích thích sự phát triển lại của gan – trên chuột, nhằm kiểm tra liệu các sửa đổi biểu sinh có được giữ nguyên sau khi gan tái sinh hay không.

Tiếp theo, nghiên cứu được mở rộng sang động vật linh trưởng không phải người để phân tích hiệu quả của PCSK9-EE thông qua các xét nghiệm máu đo mức cholesterol LDL. Các nhà nghiên cứu cũng tiến hành phân tích toàn bộ bộ gen (genome-wide analysis) để kiểm tra xem có bất kỳ thay đổi di truyền ngoài ý muốn nào xảy ra hay không. Mặc dù có phát hiện một số methyl hóa DNA ngoài mục tiêu (off-target DNA methylation) nhỏ, nhưng chúng không gây ra thay đổi đáng kể trong biểu hiện gen, giúp giảm bớt lo ngại về tác dụng phụ ngoài ý muốn.

Ngoài ra, các xét nghiệm chức năng gan cũng được thực hiện để đảm bảo phương pháp điều trị không gây độc tính hoặc tổn thương đáng kể cho gan. Các nhà khoa học theo dõi enzym gan và phản ứng miễn dịch để đánh giá các tác dụng phụ tiềm ẩn.

Những phát hiện chính trong nghiên cứu

Nghiên cứu phát hiện ra rằng PCSK9-EE làm giảm đáng kể nồng độ PCSK9 trong tất cả các mô hình được thử nghiệm. Sự ức chế biểu hiện gen kéo dài trong nhiều tuần ở tế bào gan người, cho thấy tuổi thọ đầy hứa hẹn. Ở chuột, một lần điều trị duy nhất dẫn đến giảm hơn 98% nồng độ PCSK9 và giảm đáng kể cholesterol LDL, kéo dài trong hơn một năm. Hiệu ứng ức chế biểu hiện gen cũng được duy trì sau khi tái tạo gan, cho thấy rằng sự biến đổi biểu sinh vẫn ổn định ngay cả trong các tế bào đang phân chia.

Ở các loài linh trưởng không phải người, nồng độ PCSK9 giảm gần 90%, tương ứng với mức giảm cholesterol LDL khoảng 70%. Mức giảm này tương đương với mức giảm đạt được nhờ các loại thuốc hạ cholesterol hiện có nhưng có lợi thế là chỉ cần dùng một liều duy nhất.

Ngoài ra, nghiên cứu còn phát hiện ra rằng phương pháp điều trị này không gây ra những thay đổi DNA vĩnh viễn, làm giảm mối lo ngại về những biến đổi di truyền không mong muốn. Việc theo dõi an toàn chỉ cho thấy sự gia tăng men gan thoáng qua, sau đó trở lại bình thường trong vòng vài ngày. Phương pháp này chứng minh được tính đặc hiệu cao, nghĩa là nó chủ yếu chỉ nhắm vào gen PCSK9 mà không ảnh hưởng đáng kể đến các gen khác.

Tuy nhiên, một số biến thể trong phản ứng đã được quan sát thấy, với một số loài linh trưởng cho thấy mức độ methyl hóa thấp hơn và giảm tác dụng hạ cholesterol. Những khác biệt này có thể là do sự khác biệt về hiệu quả hấp thụ và xử lý thuốc của từng động vật.

Hơn nữa, bằng cách sử dụng một chất kích hoạt biểu sinh có mục tiêu được thiết kế để loại bỏ các nhóm methyl khỏi gen PCSK9, các nhà nghiên cứu cũng đã đảo ngược thành công các thay đổi và khôi phục biểu hiện PCSK9 ở chuột. Khả năng đảo ngược này cung cấp thêm một lớp an toàn, đảm bảo rằng các tác động của phương pháp điều trị có thể được hoàn tác nếu cần thiết.

Kết luận

Nhìn chung, những phát hiện này làm nổi bật tiềm năng của chỉnh sửa biểu sinh như một liệu pháp chuyển đổi để quản lý cholesterol. Bằng cách làm ức chế biểu hiện gen PCSK9 mà không làm thay đổi DNA, phương pháp này có thể cung cấp phương pháp điều trị lâu dài, một lần cho cholesterol cao.

Nghiên cứu cũng cho thấy chỉnh sửa biểu sinh có thể cung cấp một giải pháp thay thế an toàn hơn và bền vững hơn cho các kỹ thuật chỉnh sửa gen thông thường. Tuy nhiên, cần phải nghiên cứu thêm để đánh giá các tác động ngoài mục tiêu tiềm ẩn và hậu quả lâu dài trong các ứng dụng của con người.

Mặc dù cần nhiều nghiên cứu hơn trước khi thử nghiệm lâm sàng trên người, bao gồm thử nghiệm an toàn và hiệu quả mở rộng, những phát hiện này đánh dấu một bước tiến lớn hướng tới một loại thuốc chính xác mới cho bệnh tim mạch. Nếu được chuyển giao thành công cho con người, kỹ thuật này có thể cách mạng hóa việc quản lý cholesterol, giảm gánh nặng của thuốc hàng ngày và cải thiện việc tuân thủ điều trị.

Hy vọng bài viết "Một mũi tiêm để giảm cholesterol suốt đời? Các nhà khoa học mở ra liệu pháp gen đột phá" đã mang đến những thông tin hữu ích. Đừng quên theo dõi website Nhà thuốc Long Châu để cập nhật những thông tin sức khỏe mới nhất nhé!