Aminophylline: Thuốc giãn phế quản, nhóm xanthines

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Aminophylline.

Loại thuốc

Thuốc giãn phế quản, nhóm xanthines.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm tĩnh mạch chứa aminophylline hydrate 25mg/ ml, ống 10mL.

Hen phế quản: Aminophylin điều trị cơn hen nặng không đáp ứng nhanh với thuốc phun mù kích thích beta 2. Điều thiết yếu là phải định lượng nồng độ theophylin huyết tương nếu dùng aminophylin cho người bệnh vừa mới dùng chế phẩm theophylin uống.

Cơn ngừng thở ở trẻ thiếu tháng: Aminophylin dùng đề xử trí cơn ngừng thở tái diễn ở trẻ thiếu tháng (cơn ngừng thở lâu trên 15 giây, kèm theo tim đập chậm và xanh tím). Vì tính chất độc tiềm tàng, phải cân nhắc cẩn thận khi dùng thuốc cho trẻ dưới 1 năm tuổi và nếu dùng, phải bảo tồn liều đầu tiên và liều duy trì (đặc biệt liều duy trì).

Aminophylline là một phức hợp của theophylline và ethylenediamine. Có tác dụng làm giãn cơ trơn, giảm co thắt phế quản và kích thích hệ thần kinh trung ương, kích thích cơ tim và tác dụng trên thận như một thuốc lợi tiểu.

Các cơ chế tác dụng dược lý của theophylin được đề xuất bao gồm: (1) ức chế phosphodiesterase, do đó làm tăng AMP vòng nội bào, (2) tác dụng trực tiếp trên nồng độ calci nội bào, (3) tác dụng gián tiếp trên nồng độ calci nội bào thông qua tăng phân cực màng tế bảo, (4) đối kháng thụ thể adenosin. Có nhiều bằng chứng cho thấy đối kháng thụ thể adenosin là yếu tố quan trọng nhất chịu trách nhiệm đa số các tác dụng dược lý của theophylin.

Hấp thu

Tiêm tĩnh mạch theophylin tạo nên nồng độ theophylin huyết thanh cao nhất và nhanh nhất.

Phân bố

Theophylin phân bố nhanh vào các dịch ngoài tế bào và các mô cơ thể và đạt cân bằng phân bố một giờ sau một liều tiêm tĩnh mạch. Liên kết khoảng 60% với protein huyết tương nhưng liên kết giảm xuống còn khoảng 40% ở trẻ sơ sinh và người lớn bị bệnh gan. Thuốc được phân phối rộng rãi, qua được nhau thai và phân bố  vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Theophylline được chuyển hóa ở gan và các chất chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu. Khoảng 90% liều dùng được chuyển hóa ở gan. Chuyển hóa thông qua quá trình khử metyl thành 1-metylxanthin và 3-metylxanthin và hydroxyl hóa thành axit 1,3-đimetyluric. 

Thải trừ

Khoảng 10% liều theophylin được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Tương tác với các thuốc khác

Các loại thuốc sau đây có thể làm giảm độ thanh thải aminophylline dẫn đến tăng nồng độ theophylline trong huyết tương và khả năng tăng độc tính: Cimetidine, kháng sinh macrolide (ví dụ: Erythromycin, clarithromycin), thuốc kháng sinh quinolone (ví dụ: Ciprofloxacin, norfloxacin), fluconazole, isoniazid, propranolol, allopurinol, thuốc tránh thai, mexiletine, propafenone, thuốc chẹn kênh canxi, diltiazem, verapamil, cây St John's Wort (Hypericum perforatum), disulfiram, interferon alfa, vắc xin cúm, methotrexate, zafirlukast, tacrine, thiabendazole, hormone tuyến giáp.

Các loại thuốc sau đây có thể làm giảm nồng độ theophylin trong huyết tương: Rifampicin, thuốc chống động kinh (ví dụ: carbamazepine, phenytoin, primidone, phenobarbitone), ritonavir, aminoglutethimide, sulphinpyrazone. 

Tránh sử dụng đồng thời theophylline và fluvoxamine. 

Các tương tác khác:

Chống chỉ định sử dụng đồng thời các dẫn xuất xanthine khác, bao gồm theophylline và pentoxifylline do nguy cơ độc tính.

Aminophylline làm tăng bài tiết lithi và có thể làm giảm hiệu quả điều trị.

Theophylline có thể làm giảm tác dụng của benzodiazepine.

Methotrexat có thể làm giảm độ thanh thải theophylin, cần theo dõi nồng độ theophylin huyết tương.

Quá mẫn với ethylenediamine hoặc những người dị ứng với theophylline, caffeine hoặc theobromine hoặc với bất kỳ thành phần nào có trong sản phẩm thuốc.

Aminophylline không nên dùng đồng thời với các thuốc xanthine khác. 

Việc sử dụng aminophylline tiêm tĩnh mạch ở trẻ em dưới 6 tháng tuổi không được khuyến khích.

Bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính.

Bệnh loét dạ dày tá tràng đang hoạt động, co giật, động kinh không kiểm soát được.

Liều dùng Aminophylline

Người lớn

Liều lượng sau đây để tiêm tĩnh mạch aminophylline, liều lượng nên được tính toán dựa trên trọng lượng cơ thể. Thuốc không được khuyến cáo cho trẻ sơ sinh dưới 6 tháng tuổi.

Nồng độ điều trị của theophyllin trong huyết tương là 10-20 mg/l, phải tiến hành đo nồng độ của theophylline trong huyết tương 4-6 giờ sau khi bắt đầu tiềm truyền tĩnh mạch do khoảng cách hẹp giữa liều điều trị và liều gây độc.

Điều trị co thắt phế quản cấp ở trẻ em và người lớn:

Đối với bệnh nhân chưa từng sử dụng các sản phẩm của theophyiline:

• Có thể dùng liều nạp aminophylline 6mg/kg thể trọng bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm với tốc độ không quá 25mg/phút.
• Tùy thuộc vào tình trạng của bệnh nhân, liều duy trì trong 12 giờ tiếp theo có thể được xem xét như sau: 0,7mg/kg/giờ (giảm xuống 0,5mg/kg/giờ sau 12 giờ).

Đối với bệnh nhân đã nhận được sản phẩm theophylline:

Liều nạp nên được điều chỉnh mỗi 0,5mg/kg theophylin được dùng như một liều nạp sẽ làm tăng nồng độ theophylin trong huyết thanh 1 mcg/ml.

Tốt nhất, liều nạp nên được hoãn lại cho đến khi xác định được nồng độ theophylin trong huyết thanh. Nếu không thể xác định nồng độ và tình trạng lâm sàng cần phải sử dụng thuốc, liều 3,1 mg/kg aminophylline (tương đương với 2,5mg/kg theophylline) có thể được xem xét.

Sau đó, các khuyến cáo về liều lượng duy trì cũng giống như trên.

Trẻ em 

Điều trị co thắt phế quản cấp:

Liều nạp: 6mg/kg thể trọng bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm với tốc độ không quá 25mg/phút.

Liều duy trì: Tùy thuộc vào tình trạng của bệnh nhân, liều duy trì trong 12 giờ tiếp theo có thể được xem xét như sau:

Trẻ em từ 6 tháng đến 9 tuổi: 1,2mg/kg/giờ (giảm xuống  1 mg/kg/giờ sau 12 giờ).

Trẻ em từ 9 tuổi đến 16 tuổi và thanh niên hút thuốc: 1mg/kg/giờ (giảm xuống 0,8mg/kg/giờ sau 12 giờ).

Trị cơn ngừng thở ở trẻ thiếu tháng:

Liều nạp 5 mg/kg. Tiêm tĩnh mạch: Liều đầu tiên, tốc độ truyền tĩnh mạch duy trì:

• Trẻ sơ sinh 24 ngày tuổi: 0,10 mg/ kg/ giờ.
• Trên 24 ngày tuổi: 0,15 mg/ kg/ giờ.

Đối tượng khác 

Điều trị co thắt phế quản cấp:

Bệnh nhân lớn tuổi và những người bị rối loạn nhịp tim: 0,6mg/kg/giờ (giảm xuống 0,3mg/ kg/giờ sau 12 giờ).

Bệnh nhân suy tim sung huyết hoặc bệnh gan: 0,5mg/kg/giờ (giảm xuống 0,1 - 0,2mg/kg/giờ sau 12 giờ).

Người cao tuổi: Cần chú ý cẩn thận đến việc giảm liều và theo dõi thường xuyên nồng độ theophylin trong huyết thanh ở bệnh nhân cao tuổi.

Suy thận: Không cần chỉnh liều. Chú ý giảm liều và theo dõi thường xuyên nồng độ theophylin trong huyết thanh ở trẻ sơ sinh bị giảm chức năng thận.

Suy gan: Cần việc giảm liều và theo dõi thường xuyên nồng độ theophylin trong huyết thanh ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan.

Cách dùng

Aminophylin có thể tiêm tĩnh mạch rất chậm (trong vòng 20 - 30 phút) không pha loãng, hoặc tiêm truyền chậm tĩnh mạch, sau khi đã pha vào một lượng lớn dịch truyền (tốc độ truyền không quá 25 mg/phút).

Thường gặp 

Nhịp tim nhanh, tình trạng kích động, bồn chồn,buôn nôn, nôn.

Ít gặp

Không có thông tin.

Hiếm gặp

Phản ứng dị ứng nghiêm trọng của da (bao gồm cả viêm da tróc vảy).

Không xác định tần suất

Phản ứng quá mẫn.

Có thể xảy ra các rối loạn chuyển hóa như hạ kali máu, giảm phospho máu và hạ natri máu.

Lo lắng, mất ngủ. Liều cao hơn có thể dẫn đến hành vi điên cuồng và mê sảng.

Nhức đầu, lú lẫn, bồn chồn, giảm thông khí, chóng mặt/chóng mặt, run. Liều cao hơn có thể dẫn đến co giật, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, loạn nhịp tim, hạ huyết áp, buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, trào ngược dạ dày-thực quản, xuất huyết tiêu hóa.

Tiêm bắp gây đau đớn, cơn đau kéo dài vài giờ. Liều cao hơn có thể dẫn đến tăng thân nhiệt và khát.

Lưu ý: Các phản ứng có hại liên quan đến theophylin thường nhẹ khi nồng độ đỉnh theophylin trong huyết thanh < 20 mcg/mL và chủ yếu bao gồm các tác dụng ngoại ý giống như caffeine thoáng qua như buồn nôn, nôn, đau đầu và mất ngủ. Tuy nhiên, khi nồng độ theophylline trong huyết thanh vượt quá 20 mcg/mL, theophylline gây ra các phản ứng có hại bao gồm nôn dai dẳng, rối loạn nhịp tim và co giật khó chữa có thể gây tử vong.

Lưu ý chung

Tiêm tĩnh mạch aminophylline phải chậm và không được vượt quá tốc độ 25 mg/phút.

Aminophylline có chỉ số điều trị hẹp và nồng độ thuốc trong huyết thanh cần được theo dõi thường xuyên, đặc biệt là trong thời gian bắt đầu điều trị.

Thuốc tiêm aminophylline nên được dùng thận trọng cho bệnh nhân trên 55 tuổi.

Bệnh nhân cao tuổi hoặc những người bị bệnh tim hoặc gan cần được theo dõi cẩn thận về các dấu hiệu nhiễm độc theophylline.

Điều trị thay thế nên được xem xét ở những bệnh nhân (trẻ em) có tiền sử động kinh và nếu aminophylline được sử dụng cho những bệnh nhân này, cẩn thận để biết các dấu hiệu có thể có của kích thích thần kinh.

Vì thời gian bán hủy trung bình của theophylline ở người hút thuốc ngắn hơn so với người không hút thuốc, có thể yêu cầu liều lượng aminophylline lớn hơn.

Cần thận trọng ở những bệnh nhân đang được chủng ngừa cúm hoặc những người bị nhiễm cúm đang hoạt động hoặc bị bệnh sốt cấp tính.

Thận trọng trên bệnh nhân suy tim, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, rối loạn chức năng thận hoặc gan và nghiện rượu mãn tính vì độ thanh thải của aminophylline giảm.

Trong khi điều trị thường xuyên nồng độ kali huyết thanh phải được theo dõi. Điều này là cần thiết khi điều trị kết hợp với thuốc chủ vận beta 2, corticosteroid hoặc thuốc lợi tiểu, hoặc khi có tình trạng thiếu oxy.

Sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân bị loét dạ dày tá tràng, cường giáp, tăng nhãn áp, đái tháo đường, giảm oxy máu nặng, tăng huyết áp và suy tim hoặc chức năng tuần hoàn.

Methylxanthines có thể làm tăng axit dạ dày và cần thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày tá tràng.

Aminophylline không nên dùng đồng thời với các thuốc xanthine khác.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Mặc dù việc sử dụng theophylline an toàn trong thời kỳ mang thai chưa được xác định liên quan đến nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi, theophylline đã được sử dụng trong thời kỳ mang thai mà không gây quái thai hoặc các tác dụng phụ khác cho thai nhi. Chỉ nên dùng aminophylline trong thời kỳ mang thai nếu thực sự cần thiết. 

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Theophylline phân bố vào sữa mẹ và đôi khi có thể gây khó chịu hoặc các dấu hiệu độc tính khác ở trẻ bú mẹ, do đó không nên dùng nếu bà mẹ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Aminophylline không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Nhịp tim nhanh, trong trường hợp thiếu oxy, sốt hoặc dùng thuốc giống giao cảm, có thể là dấu hiệu của ngộ độc theophylin, chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy và nôn ra máu, bồn chồn, mất ngủ, cáu kỉnh, nhức đầu, kích động, ảo giác, cực kỳ khát nước, sốt nhẹ, giãn đồng tử và ù tai.

Co giật có thể xảy ra ngay cả khi không có triệu chứng nhiễm độc báo trước và thường dẫn đến tử vong. Hôn mê có thể phát triển trong những trường hợp rất nặng. Có thể xảy ra đánh trống ngực, loạn nhịp tim, hạ huyết áp, loạn nhịp trên thất và thất.

Hạ kali máu có thể phát triển nhanh chóng và có thể nghiêm trọng. Cũng có thể xảy ra tăng đường huyết, albumin niệu, tăng thân nhiệt, hạ kali máu, giảm phosphat máu, tăng canxi huyết, kiềm hô hấp và toan chuyển hóa. Tiêu cơ vân cũng có thể xảy ra.

Cách xử lý khi quá liều

Điều trị quá liều là hỗ trợ và điều trị triệu chứng.

Nồng độ theophylin và kali huyết thanh nên được theo dõi. Uống than hoạt nhiều lần giúp tăng cường thải trừ theophylin ra khỏi cơ thể ngay cả sau khi tiêm tĩnh mạch. Liệu pháp chống nôn tích cực có thể được yêu cầu để cho phép sử dụng và duy trì than hoạt.

Co giật có thể được điều trị bằng tiêm tĩnh mạch diazepam. Cân bằng nước và điện giải là cần thiết. Hạ kali máu nên được điều chỉnh bằng cách truyền tĩnh mạch kali clorid. Thuốc an thần bằng diazepam có thể được yêu cầu ở những bệnh nhân bị kích động.

Propranolol có thể được tiêm tĩnh mạch để đảo ngược nhịp tim nhanh, hạ kali máu và tăng đường huyết miễn là bệnh nhân không bị hen suyễn.

Ở những bệnh nhân bị suy tim sung huyết hoặc bệnh gan, chạy thận nhân tạo có thể làm tăng độ thanh thải theophylin lên gấp 2 lần.

Quên liều và xử trí

Thuốc chỉ được sử dụng tại cơ sở y tế, với sự theo dõi chặt chẽ của nhân viên y tế, tránh quên liều.