Anagrelide - Thuốc điều trị rối loạn máu (tiểu cầu)

Tên thuốc gốc

Anagrelide hydrochloride

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang cứng 0,5 mg, 1 mg

Điều trị chứng tăng tiểu cầu nguyên phát ở những bệnh nhân không đáp ứng với phác đồ điều trị hiện tại hoặc lượng tiểu cầu không giảm xuống mức mục tiêu mặc dù có đáp ứng điều trị hiện thời.

Bệnh nhân có nguy cơ tăng tiểu cầu khi đáp ứng một trong các yếu tố sau:

• 60 tuổi trở lên
• Số lượng tiểu cầu > 1000 x 10^9 / lít
• Có tiền sử mắc hội chứng rối loạn xuất huyết đông máu

Anagrelide có thể được chỉ định ở bệnh nhi bị tăng tiểu cầu thứ phát do rối loạn tăng sinh tủy ác tính.

Anagrelide là một chất ức chế AMP vòng phosphodiesterase III và giải phóng axit arachidonic từ phospholipase A.

Cơ chế chính xác mà anagrelide làm giảm số lượng tiểu cầu trong máu vẫn chưa được biết rõ. Trong các nghiên cứu nuôi cấy tế bào, anagrelide còn ngăn chặn sự biểu hiện của các yếu tố phiên mã bao gồm GATA-1 và FOG-1, làm chậm quá trình trưởng thành của các tế bào megakaryocytes, dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu, đồng thời làm giảm kích thước và thể đơn bội của chúng.

Cơ chế mà anagrelide làm giảm số lượng tiểu cầu trong máu vẫn đang được nghiên cứu. Các nghiên cứu ở những bệnh nhân ủng hộ một giả thuyết về việc giảm liều liên quan đến sản xuất tiểu cầu do giảm quá trình tăng sinh megakaryocyte.

Trong máu rút từ những người tình nguyện bình thường được điều trị bằng anagrelide, một sự gián đoạn đã được tìm thấy trong giai đoạn hậu phát triển của megakaryocyte và giảm kích thước megakaryocyte và ploidy.

Ở liều điều trị, anagrelide không tạo ra những thay đổi đáng kể về số lượng tế bào trắng hoặc các thông số đông máu, và có thể có tác dụng nhỏ nhưng không đáng kể về mặt lâm sàng đối với các thông số hồng cầu.

Anagrelide ức chế AMP phosphodiesterase III (PDEIII) theo chu kỳ. Thuốc ức chế PDEIII cũng có thể ức chế kết tập tiểu cầu. Tuy nhiên, sự ức chế đáng kể sự kết tập tiểu cầu chỉ được quan sát thấy ở liều anagrelide cao hơn so với những gì cần thiết để giảm số lượng tiểu cầu.

Hấp thu

Sau khi uống anagrelide, ít nhất 70% liều được hấp thu qua đường tiêu hóa.

Uống lúc đói, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong khoảng 1 giờ sau khi dùng thuốc.

Thức ăn làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương 14% và tăng AUC lên 20%

Phân bố

Không có bằng chứng về sự tích tụ anagrelide trong huyết tương.

Chuyển hóa

Anagrelide chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP1A2 để tạo thành 3-hydroxy-anagrelide là chất có hoạt tính, sau đó được chuyển hóa bởi CYP1A2 thành chất chuyển hóa không hoạt động, 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline.

Thải trừ

Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa (> 70%) và dạng thuốc không thay đổi (<1%). Khoảng 10% thải trừ qua phân qua mật.

Thời gian bán thải của anagrelide ngắn, khoảng 1,3 giờ và chất chuyển hóa 3-Hydroxyanagrelide: khoảng 3 giờ.

Không có báo cáo về quá liều với anagrelide, tuy nhiên giảm tiểu cầu, có khả năng gây chảy máu, được dự kiến từ quá liều. Liều đơn anagrelide uống ở mức 2.500, 1.500 và 200 mg/kg ở chuột, chuột và khỉ, tương ứng, không gây chết người.

Các triệu chứng của độc tính cấp tính là: giảm hoạt động vận động ở chuột và chuột và phân mềm và giảm sự thèm ăn ở khỉ.

Tương tác với các thuốc khác

Anagrelide chuyển hóa qua CYP1A2. Các chất ức chế CYP1A2 (fluvoxamine và enoxacin) có thể làm thay đổi nồng độ của anagrelide.

Thuốc cảm ứng CYP1A2 (omeprazole) có thể làm tăng nồng độ của anagrelide, cần hiệu chỉnh liều anagrelide.

Anagrelide là chất ức chế PDE III, phối hợp với các sản phẩm thuốc có đặc tính tương tự như inotropes milrinone, enoximone, amrinone, olprinone và cilostazol có thể làm trầm trọng tác dụng phụ.

Anagrelide không ảnh hưởng đến các đặc tính dược động học của digoxin hoặc warfarin.

Anagrelide có thể làm tăng tác dụng của các thuốc khác có tác dụng ức chế hoặc thay đổi chức năng tiểu cầu tương tự. Sử dụng đồng thời với aspirin có thể làm tăng khả năng xuất huyết.

Anagrelide có thể gây rối loạn đường ruột ở một số bệnh nhân và làm ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc tránh thai.

Sucralfate có thể giảm hấp thu anagrelide.

Tương tác với thực phẩm

Vitamin các loại, các chất gốc dầu cá (acid béo, omega 3) đều có thể tăng cường tác dụng chống kết tập tiểu cầu.

Nước bưởi có thể giảm độ thanh thải của anagrelide.

• Quá mẫn với anagrelide hoặc với bất kỳ tá dược có trong sản phẩm.
• Bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng.
• Bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng (độ thanh thải creatinin dưới 50 mL/phút).

Liều lượng

Người lớn

• Liều khởi đầu khuyến cáo của anagrelide là 1 mg/ngày, dùng đường uống, chia làm hai lần, được duy trì trong ít nhất một tuần.
• Sau đó, liều lượng có thể được điều chỉnh theo từng đáp ứng của bệnh nhân, hiệu chỉnh liều lượng để đạt hiệu quả với liều thấp nhất và duy trì được số lượng tiểu cầu dưới 600x10⁹/ lít, tốt nhất nằm trong khoảng 150 – 400x10⁹/lít.
• Việc tăng liều không được vượt quá 0,5 mg/ngày trong bất kỳ tuần nào và liều duy nhất tối đa không được vượt quá 2,5 mg.
• Thông thường, số lượng tiểu cầu sẽ giảm trong vòng 14 đến 21 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị.
• Liều duy trì thông thường khoảng liều 1 đến 3 mg Anagrelide/ngày sẽ cho đáp ứng điều trị thích hợp.

Trẻ em

Tăng tiểu cầu nguyên phát:

Trẻ em và thanh thiếu niên 7–14 tuổi:

• Khởi đầu 0,5 mg mỗi ngày, duy trì ít nhất 1 tuần, sau đó điều chỉnh đến liều thấp nhất cho đáp ứng hiệu quả, duy trì số lượng tiểu cầu <600000/mm³ hoặc trong phạm vi lí tưởng.
• Liều duy trì thông thường là 1,5–3 mg mỗi ngày. Tối đa 10 mg mỗi ngày, chia làm nhiều liều hoặc 2,5 mg một liều duy nhất.
• Điều trị bằng anagrelide chỉ nên được bắt đầu khi bệnh nhân có dấu hiệu tiến triển của bệnh hoặc huyết khối.

Tăng tiểu cầu thứ phát (liên quan đến rối loạn tăng sinh tủy):

Trẻ em và thanh thiếu niên 7–14 tuổi:

• Liều ban đầu: 0,5 mg x 1 lần/ngày.
• Liều duy trì trung bình hàng ngày: Bệnh nhân 7-11 tuổi với liều 1,75 mg/ngày và bệnh nhân từ 11-14 tuổi với liều 2 mg/ngày.
• Việc ngừng điều trị nên được xem xét ở những bệnh nhi không có phản ứng tốt với điều trị sau khoảng 3 tháng.

Đối tượng khác

Ở bệnh nhân suy gan trung bình, giảm liều ban đầu xuống 0,5 mg Anagrelide mỗi ngày.

Không được khuyến cáo chỉ định ở những bệnh nhân có nồng độ transaminase cao (cao hơn 5 lần giới hạn trên của mức bình thường).

Cách dùng

Thuốc phải uống và nuốt nguyên viên, không nghiền hoặc bẻ viên hay pha với nước.

Thường gặp

Nhức đầu, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, tích nước, buồn nôn, tiêu chảy.

Ít gặp

Thiếu máu bất sản, tụ máu, băng huyết, phù nề, khô miệng, phiền muộn, hay quên, lo lắng, mất ngủ.

Nhịp nhanh thất, suy tim sung huyết, rung tâm nhĩ, loạn nhịp, tăng huyết áp, ngất xỉu.

Tăng áp lực ở động mạch phổi, tràn dịch màng phổi, chảy máu cam.

Xuất huyết đường tiêu hóa, chán ăn, táo bón, giảm cân, tăng men gan, rụng tóc từng mảng, ngứa.

Đau khớp, đau lưng, sốt, tức ngực, ớn lạnh.

Hiếm gặp

Tăng cân, đau nửa đầu, ngủ gà, loạn vận ngôn, song thị, ù tai, chảy máu lợi, da khô.

Bệnh cơ tim, nhồi máu, tim to, tràn dịch màng tim, cơn đau thắt ngực, hạ huyết áp tư thế.

Thâm nhiễm phổi, viêm ruột kết, viêm dạ dày, suy thận, tiểu đêm, creatinin tăng.

Không xác định tần suất

Viêm thận mô kẽ, viêm gan, bệnh phổi mô kẽ bao gồm viêm phổi và viêm phế nang dị ứng.

Lưu ý chung

• Những nguy cơ và lợi ích khi dùng anagrelide ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan nhẹ nên được đánh giá trước khi bắt đầu điều trị. Thuốc không được khuyến cáo ở những bệnh nhân có transaminase cao (> 5 lần giới hạn trên của mức bình thường)
• Những nguy cơ và lợi ích khi dùng anagrelide ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận nên được đánh giá trước khi bắt đầu điều trị
• Điều trị bằng anagrelide đòi hỏi bệnh nhân phải theo dõi lâm sàng chặt chẽ, bao gồm công thức máu (hemoglobin, bạch cầu và tiểu cầu), xét nghiệm chức năng gan (ALT và AST), chức năng thận (ure và creatinin huyết thanh) và ion đồ (kali, magie và canxi).
• Số lượng tiểu cầu sẽ tăng nhanh trong vòng 4 ngày sau khi ngừng điều trị bằng anagrelide và có thể cao hơn mức trước khi điều trị trong vòng 10 đến 14 ngày. Do đó số lượng tiểu cầu cần được theo dõi thường xuyên và nên sử dụng thuốc tiếp tục để tránh khả năng tái phát.
• Thận trọng khi sử dụng anagrelide ở những bệnh nhân có nguy cơ bị kéo dài khoảng QT (hội chứng QT dài bẩm sinh, có tiền sử kéo dài khoảng QT, đang sử dụng các sản phẩm ảnh hưởng lên khoảng QT và hạ kali máu).
• Kiểm tra đánh giá yếu tố tim mạch trước khi điều trị, bao gồm điện tâm đồ và siêu âm tim. Hạ kali máu hoặc thiếu hụt Magie máu cần phải được điều chỉnh trước khi dùng Anagrelide kèm theo dõi định kỳ.
• Thận trọng khi sử dụng anagrelide cho bệnh nhân bị bệnh tim mạch hoặc nghi ngờ mắc các bệnh liên quan đến tim mạch.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng anagrelide ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính cho thai nhi. Vì vậy anagrelide không được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai.
• Nếu sử dụng anagrelide trong thời kỳ mang thai khi đang sử dụng thuốc, bệnh nhân nên được thông báo về nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng Anagrelide.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Bệnh nhân được khuyến cáo không nên lái xe hoặc vận hành máy móc khi đang dùng anagrelide nếu có triệu chứng gây chóng mặt.

Quên liều Anagrelide và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch.

Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Gây nhịp tim nhanh và nôn mửa.

Làm giảm huyết áp bất thường, một liều 5 mg anagrelide có thể dẫn đến giảm huyết áp, thường kèm theo chóng mặt.

Cách xử lý khi quá liều

Điều trị triệu chứng, hỗ trợ kết hợp theo dõi thận trọng, đặc biệt là số lượng tiểu cầu.

Nên giảm hoặc ngừng liều Anagrelide cho đến khi số lượng tiểu cầu trở lại trong giới hạn bình thường.