Capecitabine: Thuốc chống ung thư, tiền chất của fluorouracil

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Capecitabine (capecitabin)

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, tiền chất của fluorouracil.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 150 mg, 500 mg

Ung thư vú di căn không đáp ứng với trị liệu bằng anthracyclin hoặc tái phát trong khi trị liệu hoặc sau trị liệu bằng anthracyclin. Kết hợp với docetaxel để gây hiệp đồng tác dụng: docetaxel làm tăng enzyme có nhiều ở khối u chuyển capecitabine thành fluorouracil.

Đơn trị liệu để điều trị ung thư vú khu trú tại chỗ hoặc đã di căn giai đoạn cuối ở bệnh nhân kháng cả paclitaxel, cả phác đồ hóa trị liệu có anthracyclin hay ở bệnh nhân kháng paclitaxel nhưng không dùng thêm được anthracyclin (như người đã dùng tới liều tích lũy 400 mg/m2 doxorubicin hoặc thuốc tương đương doxorubicin).

Dùng một mình hoặc để hỗ trợ điều trị sau khi cắt bỏ khối u nguyên phát ung thư đại tràng giai đoạn III (giai đoạn C theo phân loại Duke) khi thấy điều trị bằng một fluoropyrimidin tốt hơn. Có thể dùng capecitabine đơn độc thay thế cho fluorouracil/leucovorin cho người bị cắt u hoàn toàn lần đầu.

Capecitabine là thuốc được lựa chọn hàng 1 để điều trị ung thư đại - trực tràng di căn khi thấy đơn trị liệu bằng fluoropyrimidin tốt hơn.

Capecitabine hầu như không có tác dụng dược lý cho đến khi được chuyển thành fluorouracil bởi các enzyme có nồng độ trong mô ung thư cao hơn nồng độ trong các mô xung quanh hay trong huyết tương.

Capecitabine bị thủy phân ở gan thành 5’-deoxy-5-fluorouridin rồi thành 5 - fluorouracil ở các mô. Nồng độ cao của thuốc có hoạt tính ở khối u khiến cho độc tính toàn thân ít đi. Ở tế bào lành và tế bào ung thư, fluorouracil được chuyển hóa thành 5-fluoro-2’-deoxyuridin 5’ - monophosphate (FdUMP) và 5 - fluorouridin triphosphat (FUTP).

Cơ chế chính có lẽ do FdUMP (deoxyribonucleotide của thuốc) và đồng yếu tố folate gắn vào thymidylate synthase (TS) để tạo ra phức hợp bậc ba có dây nối đồng hóa trị là chất ức chế sự tạo thành thymidylate từ 2’ - deoxyuridylate, do đó cản trở sự tổng hợp ADN.

Ngoài ra, FUTP có thể gắn vào ARN thay cho uridin triphosphate, tạo ra ARN sai lệch nên ảnh hưởng lên sự tổng hợp protein. Fluorouracil tác động lên pha G1 và pha S của quá trình phân bào. Capecitabine có tác dụng lên các khối u ghép khác loài kháng fluorouracil; cho thấy có sự kháng chéo không hoàn toàn giữa hai thuốc này.

Hấp thu

Ít nhất 70% liều capecitabine được hấp thu ở ống tiêu hóa. Nồng độ đỉnh huyết tương capecitabine đạt sau khoảng 1,5 giờ, nồng độ đỉnh của fluorouracil đạt sau 2 giờ. Có sự khác nhau rất lớn giữa các cá thể về nồng độ huyết tương và sinh khả dụng. Thức ăn làm giảm tốc độ và mức hấp thu của thuốc.

Phân bố

Capecitabine hoặc các chất chuyển hóa được phân bố ở khối u, niêm mạc ruột, huyết tương, gan và các mô khác. Thuốc và các chất chuyển hóa không qua hàng rào máu - não; không rõ chúng có vào trong dịch não - tủy và mô não không.

:Nồng độ fluorouracil ở khối u cao hơn nồng độ ở các mô lành xung quanh, ở huyết tương hoặc ở các cơ. Tỷ lệ gắn vào protein huyết tương (chủ yếu là albumin) là dưới 60% và không phụ thuộc liều.

Chuyển hóa

Capecitabine được chuyển hóa mạnh ở gan và khối u. Thời gian bán thải của capecitabine và các chất chuyển hóa (cả fluorouracil) khoảng 45 - 60 phút, trừ α-fluoro-β-alanin (chất giáng hóa của fluorouracil) có thời gian bán thải ban đầu là 3 giờ.

Thải trừ

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (95,5% dưới dạng các chất chuyển hóa, khoảng 3% dạng không đổi); chỉ khoảng 2,6% được bài tiết qua phân.

Tương tác với các thuốc khác:

• Capecitabine làm tăng nồng độ các cơ chất của CYP2C9, natalizumab, phenytoin, vaccin sống, thuốc kháng vitamin K.
• Capecitabine làm giảm tác dụng các vaccine bất hoạt.
• Acid folinic làm tăng độc tính của capecitabine.
• Sovuridin và các chất cùng họ (brivudin…) làm tăng độc tính của fluoropyrimidin lên mức nguy hiểm. Chỉ bắt đầu dùng capecitabine ít nhất 4 tuần sau khi đã ngừng các thuốc này.
• Thuốc kháng acid làm tăng nồng độ capecitabine và chất chuyển hóa 5’ - DFCR. Uống các thuốc chống acid ít nhất là 2 giờ sau khi uống capecitabine.
• Allopurinol làm giảm tác dụng của 5 - fluorouracil (5 - FU).
• Liều capecitabine tối đa phải giảm còn 2000 mg/ngày khi dùng đồng thời interferon alpha-2a (3 MUI/m2/ngày)
• Nếu kết hợp với xạ trị ung thư trực tràng, liều tối đa capecitabine là 2000 mg/ngày.
• Leucovorin, levoleucovorin, trastuzumab làm tăng nồng độ capecitabine.
• Echinacea làm giảm nồng độ hoặc tác dụng capecitabine.

Quá mẫn với capecitabine, fluorouracil hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bị thiếu hụt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD).

Suy thận nặng (Clcr < 30 ml/phút).

Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu nặng.

Đang dùng sorivudin hoặc các thuốc tương tự như brivudin.

Người lớn

Uống thuốc cùng với nước, ngày 2 lần (sáng và chiều tối), khoảng 30 phút sau bữa ăn.

Nếu dùng đồng thời với docetaxel, bệnh nhân cần uống capecitabine trước.

Điều trị ung thư vú:

• Trị liệu kết hợp docetaxel:
  • Liều capecitabine ban đầu là 1250 mg/m2/lần, 2 lần/ngày, trong 2 tuần; sau đó nghỉ dùng 1 tuần. Đợt trị liệu theo chu kỳ 3 tuần. Trị liệu kéo dài ít nhất 6 tuần.
  • Sau liều ban đầu, điều chỉnh các liều tiếp theo tùy theo dung nạp thuốc của bệnh nhân và theo dõi chặt để có được đáp ứng điều trị tối ưu với tác dụng độc ít nhất.
  • Docetaxel liều 75 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ sau capecitabine vào ngày đầu của chu kỳ 3 tuần.
  • Phác đồ điều trị phối hợp được tiếp tục ít nhất 6 tuần.
• Đơn trị liệu:
  • Liều ban đầu là 1250 mg/m2/lần, 2 lần/ngày, trong 2 tuần; sau đó nghỉ dùng 1 tuần.
  • Đợt trị liệu theo chu kỳ 3 tuần. Nên dùng trong 2 chu kỳ (6 tuần) để đánh giá đáp ứng.
  • Trong thử nghiệm, có thể thấy đáp ứng lâm sàng trong vòng 6 - 12 tuần.
  • Sau liều ban đầu, điều chỉnh liều tiếp theo tùy bệnh nhân và theo dõi kỹ.

Điều trị ung thư đại tràng:

• Điều trị hỗ trợ trong ung thư đại tràng:
  • Liều ban đầu là 1250 mg/m2/lần, 2 lần/ngày, trong 2 tuần; sau đó nghỉ dùng 1 tuần.
  • Đợt trị liệu theo chu kỳ 3 tuần. Tổng chu kỳ điều trị là 8 chu kỳ và thời gian điều trị là 6 tháng.
  • Sau liều ban đầu, điều chỉnh liều tiếp theo tùy bệnh nhân và theo dõi kỹ.
• Đầu tay trị ung thư đại trực tràng di căn:
  • Liều ban đầu là 1250 mg/m2/lần, 2 lần/ngày trong 2 tuần; sau đó nghỉ 1 tuần.
  • Đợt trị liệu theo chu kỳ 3 tuần. Sau liều ban đầu, điều chỉnh liều tiếp theo tùy bệnh nhân và theo dõi kỷ.

Chỉnh liều căn cứ theo diện tích thân thể và tuổi. Giảm liều ban đầu tới 20% ở người ≥ 80 tuổi nếu dùng capecitabine đơn độc. Khi dùng phối hợp với docetaxel để điều trị ung thư vú cho người bệnh ≥ 60 tuổi thì liều ban đầu phải giảm 25% (tới 950 mg/m2).

Diện tích thân thể (m2)	Liều 1 ngày (mg) (2 lần/ngày)
≤ 1,25	3000
1,26 – 1,37	3300
1,38 – 1,51	3600
1,52 – 1,65	4000
1,66 – 1,77	4300
1,78 – 1,91	4600
1,92 – 2,05	5000
2,06 – 2,17	5300
≥ 2,18	5600

Khi trị liệu bị ngưng do độc tính thì dùng thuốc tiếp tục theo các chu kỳ điều trị đã đề ra, không thay thế các liều bị bỏ do độc tính. Khi đã giảm liều do độc tính thì sau này không được tăng liều lên nữa.

Nếu trong một đợt điều trị, người bệnh không bị độc tính hoặc bị ở mức độ 1 thì duy trì liều này ở các đợt tiếp cho đến khi có biểu hiện bị độc nặng hơn.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa: Không cần chỉnh liều.

Bệnh nhân suy thận: Không cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ; giảm 25% liều ban đầu (còn 950 mg/m2/lần, 2 lần/ngày) nếu bị suy thận vừa. Theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân này.

Người cao tuổi: Giảm liều tới 20% - 25%.

Thường gặp

Phù; mệt mỏi, sốt, đau; hội chứng tay - bàn chân (phụ thuộc liều), viêm da; tiêu chảy (phụ thuộc liều), buồn nôn, nôn, đau bụng, viêm miệng, giảm thèm ăn, chán ăn, táo bón; giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu; tăng bilirubin; loạn cảm; kích ứng mắt; khó thở.

Ít gặp

Tắc tĩnh mạch, đau ngực; nhức đầu, ngủ vùi, chóng mặt, mất ngủ, trầm cảm; mẩn đỏ, mất màu da, rụng tóc, ban đỏ; mất nước; rối loạn nhu động, khô miệng, khó tiêu, viêm đường tiêu hóa trên, chảy máu, viêm ruột non, rối loạn vị giác; đau lưng, đau cơ, đau khớp, đau chi dưới, bệnh thần kinh; rối loạn thị giác, viêm kết mạc; ho.

Hiếm gặp

Đau thắt ngực, hen, rung nhĩ, nhịp tim chậm, viêm phổi - phế quản, co thắt phế quản, ngừng tim, suy tim, tai biến, ứ mật, rối loạn đông máu, viêm tá tràng, bệnh não, chảy máu cam, nhiễm nấm, viêm dạ dày - ruột…

Lưu ý chung

Dùng capecitabine dưới sự giám sát của bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm điều trị thuốc chống ung thư.

Thông báo cho bệnh nhân và gia đình về những tai biến có hại của capecitabine (đặc biệt là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, hội chứng bàn tay - bàn chân).

Ngừng thuốc và báo ngay cho bác sĩ biết khi: đại tiện ban đêm hoặc đại tiện tăng tới 4 - 6 lần/ngày hoặc nhiều hơn, buồn nôn kèm chán ăn, nôn 2 - 5 lần/ngày hoặc nhiều hơn, bàn chân bàn tay phù đỏ và đau, phù, sốt…

Thận trọng và giám sát chặt chẽ với người cao tuổi (≥ 80 tuổi), người có tiền sử bệnh mạch vành.

Thận trọng và giám sát thường xuyên chức năng gan khi dùng cho người bị suy gan nhẹ tới vừa do bị di căn vào gan. Chưa có dữ liệu về thuốc ở người bị suy gan nặng.

Thận trọng và phải giảm liều khi dùng capecitabine cho người bị suy thận vừa (Clcr 30 - 50 ml/phút). Ngừng thuốc nếu thấy bị tác dụng phụ mức độ 2, 3, 4.

Nếu dùng capecitabine cho người bệnh đang dùng thuốc chống đông coumarin thì phải thường xuyên xác định thời gian prothrombin hoặc thời gian đông máu để chỉnh liều thuốc chống đông.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chưa rõ capecitabine và các chất chuyển hóa có qua nhau thai không. Không dùng cho phụ nữ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa rõ capecitabine và các chất chuyển hóa có qua sữa hay không. Không nên dùng cho phụ nữ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Capecitabine có thể gây chóng mặt, mệt mỏi và buồn nôn, cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều Capecitabine và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, kích thích và chảy máu ống tiêu hóa, suy tủy.

Cách xử lý khi quá liều

Tạm ngưng thuốc và tiến hành các biện pháp hỗ trợ thích hợp với biểu hiện ngộ độc. Lọc máu có thể lấy bớt 5’-deoxy-5-fluorouridin (DFUR) là chất chuyển hóa có phân tử lượng thấp của capecitabine. Uridin triacetate (vistonuridin - tiền chất của uridin) là chất giải độc fluorouracil, liều dùng ở người lớn là 10 g, 6 giờ/lần, dùng 20 liều ngay sau khi bị ngộ độc 5 - FU.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.