Clomipramine: Thuốc chống trầm cảm

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Clomipramine (Clomipramin).

Loại thuốc

Thuốc chống trầm cảm.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dưới dạng clomipramine hydrochloride.

Viên nén: 10 mg, 25 mg, 75 mg.

Nang: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg.

Viên nén tác dụng kéo dài: 75 mg.

Các triệu chứng trầm cảm, đặc biệt là khi cần tác dụng an thần. Rối loạn ám ảnh cưỡng bức và tình trạng ám ảnh ghê sợ.

Hỗ trợ điều trị mất trương lực liên quan đến chứng ngủ rũ.

Cơn hoảng sợ có hoặc không kèm theo chứng sợ khoảng trống.

Đau mạn tính: Bao gồm đau trung ương, đau không rõ nguyên nhân, đau đầu, bệnh lý thần kinh ngoại vi do đái tháo đường, và đau do nguyên nhân thần kinh khác.

Thuốc còn được sử dụng trên một số ít các người bệnh có rối loạn tự kỷ, tật tự nhổ râu - tóc, tật tự gặm móng tay (một dạng rối loạn thói tật), chứng nói lắp, rối loạn ăn uống, xuất tinh sớm và hội chứng tiền kinh nguyệt.

Clomipramine là thuốc chống trầm cảm ba vòng, dẫn chất của dibenzazepin, tương tự như imipramin, nhưng khác ở vị trí gắn clor trên chuỗi bên. Dược lý học của clomipramine rất phức tạp và giống các thuốc chống trầm cảm khác về nhiều mặt, nhất là giống cơ chế của các thuốc ức chế chọn lọc sự tái nhập serotonin nên chủ yếu làm tăng tác dụng dược lý của serotonin (5-HT).

Clomipramine cũng có tác dụng kháng dopamin do gắn vào các thụ thể sau synap của các chất khángdopamin. Clomipramine cũng gắn vào các thụ thể với acetylcholin và do đó có tác dụng kháng phó giao cảm rõ rệt. Ngoài ra, clomipramine còn gắn với các thụ thể giao cảm alpha1, alpha2, thụ thể histamin và thụ thể opiat và thể hiện tác dụng kháng histamin và tác dụng chẹn thụ thể giao cảm alpha1 ở liều điều trị.

Hấp thu

Clomipramine sau khi uống được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng của viên nang và dung dịch uống tương đương nhau.

Phân bố

Clomipramine và desmethylclomipramine nhanh chóng được phân bố rộng khắp và gắn rất nhiều (97%) vào protein của huyết tương và của mô. Thể tích phân bố của clomipramine ở người khoẻ mạnh khoảng 17 lít/kg (9 - 27 lít/kg). Clomipramine và desmethylclomipramine đều đi qua hàng rào máu - não, qua nhau thai và phân bố vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Chuyển hóa mạnh khi qua gan lần đầu. Demethyl hóa clomipramine để tạo thành desmethylclomipramine. Sau đó clomipramine và desmethylclomipramine được hydroxyl - hóa và N-oxy hóa tại gan.

Thải trừ

Clomipramine được đào thải nhiều qua nước tiểu 60%, chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa tự do hoặc dạng liên hợp (glucuronid hoặc sulfat). Phần còn lại được đào thải ở phân. Thời gian bán thải trong huyết tương của clomipramine khoảng 32 giờ (từ 19 - 37 giờ) và desmethylclomipramine là 69 giờ (từ 54 - 77 giờ).

Tương tác với các thuốc khác

Các thuốc tác dụng trên hệ serotoninergic: Hội chứng serotonin có thể xảy ra khi clomipramine được phối hợp với các chất ức chế tái thu nhận chọn lọc serotonin (SSRI), thuốc ức chế tái thu nhận chọn lọc serotonin và noradrenalin (SNaRI), các thuốc chống trầm cảm ba vòng và lithi.

Các thuốc ức chế TKTW: Tăng tác dụng của các thuốc ức chế TKTW như các barbiturat, benzodiazepin, các thuốc gây mê toàn thân.

Các thuốc an thần kinh: Sử dụng đồng thời có thể làm tăng nồng độ của các thuốc chống trầm cảm, hạ ngưỡng co giật, và động kinh. Phối hợp với thioridazin có thể gây loạn nhịp tim nặng.

Các thuốc chống trầm cảm ba vòng làm tăng tác dụng chống đông của coumarin do làm giảm chuyển hóa ở gan. Cần giám sát prothrombin huyết tương.

Các thuốc kháng cholinergic: Các thuốc chống trầm cảm ba vòng làm tăng tác dụng của các thuốc này (như các phenothiazin, kháng histamin, atropin, biperiden) trên mắt, TKTW, ruột và bàng quang. 

Các thuốc chẹn tế bào thần kinh hệ adrenalin: Có thể làm giảm hoặc đối kháng tác dụng hạ huyết áp của guanethidin, betanidin, reserpin, clonidin và alpha-methyldopa. 

Các thuốc giống giao cảm: Thuốc có thể làm tăng tác dụng trên tim mạch của adrenalin, phenylephrin và phenylpropanolamin.

Các thuốc chống trầm cảm ba vòng không nên sử dụng cùng với các thuốc chống loạn nhịp kiểu quinidin.

Các thuốc gây cảm ứng enzym gan: Các thuốc hoạt hóa hệ CYP ở gan (các barbiturat, carbamazepin, phenytoin, nicotin và các thuốc tránh thai dùng đường uống) làm giảm nồng độ huyết tương và do vậy làm giảm hiệu quả của clomipramine. Cần điều chỉnh liều dùng. Các thuốc lợi tiểu: Các thuốc lợi tiểu có thể làm giảm kali máu, làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh.

Sử dụng cùng các thuốc ức chế cytochrom P450 2D6 làm tăng nồng độ clomipramine huyết tương và các thuốc kéo dài khoảng QT sẽ làm gia tăng nguy cơ xoắn đỉnh.

Tương tác với thực phẩm

Clomipramine làm tăng tác dụng của rượu.

Tránh dùng đồng thời với các sản phẩm từ bưởi chùm.

Uống cùng với thức ăn. Thức ăn giảm kích ứng của clomipramine lên đường tiêu hóa.

Mẫn cảm với clomipramine hay với các thuốc chống trầm cảm ba vòng loại benzazepin.

Mẫn cảm với một hoặc nhiều thành phần của chế phẩm. 

Người bệnh mới hồi phục sau nhồi máu cơ tim.

Trạng thái hưng cảm.

Người bệnh bị blôc tim hoặc loạn nhịp tim.

Điều trj đồng thời với các thuốc ức chế monoamino oxidase (IMAO) không chọn lọc (chuyển từ trị liệu bằng IMAO sang trị liệu bằng clomipramine và ngược lại cần cách nhau ít nhất 3 tuần). 

Liều dùng

Người lớn

Rối loạn ám ảnh cưỡng bức:

Liều ban đầu 25 mg/ngày. Cần phải tăng liều một cách từ từ trong 2 tuần lễ đầu lên tới khoảng 100 mg/ngày tùy theo khả năng dung nạp thuốc. Liều mỗi ngày có thể uống 1 lần hoặc chia làm 2 hay 3 lần. 

Trong nhiều tuần lễ tiếp theo, có thể tăng liều dần dần, đến tối đa là 250 mg/ngày ở người lớn (tùy theo mức liều nào thấp hơn). Không được vượt quá liều 250 mg/ngày.

Liều duy trì thường là từ 50 đến 100 mg/ngày. Nên tiếp tục trị liệu bằng clomipramine từ 6 đến 18 tháng sau khi đã hết các triệu chứng trầm cảm rồi hãy nghĩ đến ngừng thuốc. 

Trong điều trị trầm cảm ở người lớn: Uống 10 mg/ngày, tăng dần lên 30-150 mg/ngày. Liều tối đa 250 mg/ngày được sử dụng cho các trường hợp nặng.

Hỗ trợ điều trị chứng mất trương lực có kèm theo cơn ngủ rũ: Liều thường dùng 10 - 75 mg/ngày.

Hội chứng hoảng sợ có hoặc không kèm theo chứng sợ khoảng trống: Liều có tác dụng là từ 12,5 đến 150 mg/ngày (liều tối đa là 200 mg/ngày). Có thể phải dùng liều cao hơn đối với người bệnh mắc chứng ghê sợ khoảng trống. 

Người bệnh bị chứng lo âu: Liều clomipramine ban đầu cũng cần phải thấp hơn và sau đó tăng dần cho đến khi có đáp ứng lâm sàng.

Đau mạn tính: Liều clomipramine thường dùng từ 100 đến 250 mg/ngày.

Trẻ em 

Rối loạn ám ảnh cưỡng bức:

Trẻ em vị thành niên (> 10 tuổi): Liều ban đầu 25 mg/ngày. Tăng dần dần trong 2 tuần đầu, tùy theo mức dung nạp; tới mức tối đa là 3 mg/kg hay 100 mg/ngày, (tùy theo mức liều nào thấp hơn). Trong nhiều tuần lễ tiếp theo, có thể tăng liều dần dần, đến tối đa là 3 mg/kg hoặc 200 mg/ngày ở trẻ em và vị thành niên (tùy theo mức liều nào thấp hơn). Không được vượt quá 3 mg/kg/ngày vì sẽ tăng nguy cơ co giật.

Cách dùng

Với viên nén bao, viên tác dụng kéo dài nguyên vẹn: Không được nhai thuốc hoặc bẻ thuốc, phải nuốt cả viên, sau bữa ăn. Uống thuốc vào buổi tối rất thuận lợi và rất tốt.

Thường gặp 

An thần, mất định hướng, chóng mặt, nhức đầu, mệt mỏi, toát mồ hôi, ù tai, hạ huyết áp thế đứng, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, rối loạn trên điện tâm đồ, buồn nôn, táo bón, khô miệng, khó tiêu, chán ăn, thèm ăn, rối loạn vị giác, tiêu chảy, đau bụng, run, rung giật cơ, dị cảm, yếu cơ, tăng trương lực cơ, buồn ngủ, lú lẫn kèm theo mất định hướng và ảo giác, lo âu, kích động, rối loạn giấc ngủ, uể oải.

Ngoài ra còn rối loạn lời nói, mất nhân cách, mất ngủ, ác mộng, triệu chứng trầm cảm nặng hơn, mất tập trung, rối loạn điều tiết, mờ mắt, giãn đồng tử, tăng cân, chảy sữa, vú to ở nam giới, giảm ham muốn tình dục, liệt dương, xuất tinh yếu, rối loạn tiểu tiện, phản ứng dị ứng, ngứa, nhạy cảm ánh sáng, buồn nôn, nôn, đau bụng.

Ít gặp 

Tăng huyết áp, loạn nhịp, nôn, ngoại ban, phù ở mặt và ở lưỡi, run, co giật (có liên quan tới liều), mất điều hòa, hoạt hóa các triệu chứng loạn thần, bí tiểu tiện.

Hiếm gặp

Chán ăn, ngất, sốt, phù, rối loạn dẫn truyền nhĩ - thất, giảm bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, ban xuất huyết, bài tiết không đủ hormon chống lợi niệu adh, tiêu chảy, liệt ruột non, viêm tuyến mang tai, rụng tóc, viêm gan có hoặc không có vàng da, thay đổi điện não đồ, sốt cao, hội chứng an thần kinh ác tính, ảo giác, mê sảng (ở người bệnh cao tuổi), phản ứng phản vệ/kiểu phản vệ bao gồm cả hạ huyết áp, tăng nhãn áp.

Không xác định tần suất

Ý tưởng và hành vi tự sát. Các trường hợp này được báo cáo trong khi sử dụng thuốc hoặc sau khi ngừng thuốc một thời gian ngắn.

Lưu ý chung

Cần theo dõi người bệnh cẩn thận (về tâm trí và cơ thể) khi bắt đầu trị liệu.

Cần giám sát chặt chẽ người bệnh, đặc biệt là là trong giai đoạn đầu điều trị. Người bệnh cần được giám sát chặt chẽ về các biểu hiện lâm sàng cho thấy tình trạng xấu đi, nguy cơ tự sát, thay đổi hành vi bất thường.

Cân nhắc thay đổi chế độ liều hoặc ngừng điều trị nếu triệu chứng trầm cảm tiến triển xấu hơn, người bệnh tự sát hoặc có các biểu hiện tiên lượng cho các tình trạng này, đặc biệt là khi các biểu hiện là nặng, khởi phát đột ngột hoặc mới xuất hiện.

Thuốc có thể gây khởi phát cơn loạn thần ở các người bệnh tâm thần phân liệt.

Cần tránh ngừng thuốc đột ngột do có thể có tác dụng không mong muốn. Nếu cần ngừng thuốc thì nên giảm liều nhanh nhất có thể được, nhưng cần biết về tác dụng phụ có thể có.

Thuốc chống trầm cảm ba vòng làm hạ ngưỡng co giật, do vậy cần sử dụng thận trọng trên người bệnh bị động kinh hoặc có các yếu tố làm tăng nguy cơ như tổn thương não. 

Nếu có dự kiến gây mê toàn thân thì phải ngừng dùng clomipramine nhiều ngày trước khi phẫu thuật (tùy theo tình trạng lâm sàng cho phép) và cần trao đổi với bác sĩ gây mê về khả năng tương tác có thể xảy ra.

Định kỳ xét nghiệm công thức máu, nhất là khi có kèm theo sốt, viêm họng, hay có bất kỳ dấu hiệu nhiễm khuẩn nào. Người bệnh phải được thường xuyên kiểm tra tim mạch do có nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh.

Hội chứng serotonin (tăng thân nhiệt, kích động, co giật, sảng và hôn mê) có thể xảy ra khi clomipramine dùng cùng với các thuốc có tác dụng trên hệ serotoninergic như SSRI, SNaRI, các thuốc chống trầm cảm ba vòng, lithi. Do vậy, cần tránh sử dụng đồng thời với các thuốc có thể gây tích lũy clomipramine. Đối với fluoxetin, cần phải dùng cách 2 - 3 tuần để thải trừ hết thuốc.

Cần sử dụng thận trọng trên một số người bệnh:

Người bệnh cường giáp do có nguy cơ ngộ độc tim.

Người bệnh tăng nhãn áp, có tiền sử bị glôcôm góc hẹp, bí tiểu tiện do tuyến tiền liệt phì đại.

Người bệnh có u tủy thượng thận do dễ xuất hiện cơn tăng huyết áp. Người bị bệnh thận hoặc bị bệnh gan nặng (cần theo dõi và định lượng enzym của gan).

Người bệnh cao tuổi bị sa sút trí tuệ và người bệnh bị tổn thương não do dễ nhạy cảm với các tác dụng phụ kháng phó giao cảm của thuốc hơn là người bệnh trung niên. Cần phải giảm liều ở người cao tuổi (thường chỉ dùng 1/2 liều).

Lưu ý với phụ nữ có thai

Clomipramine đi qua nhau thai và vào thai. Người ta chưa rõ thuốc có tác dụng gây quái thai hay không. Ở trẻ sơ sinh có mẹ uống clomipramine liều cao có thể có những biểu hiện của hội chứng cai thuốc. Chỉ dùng cho phụ nữ mang thai khi lợi ích vượt trội nguy cơ. Nếu bắt buộc phải dùng thì chỉ dùng trong một thời gian ngắn và phải giảm liều trong ba tháng cuối thai kỳ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Clomipramine vào sữa mẹ cũng có khả năng gây tác dụng trên trẻ. Cần ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị clomipramine trong thời kỳ cho con bú tùy thuộc tầm quan trọng của thuốc với mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Clomipramine có thể gây ngủ gà và gây kém tập trung nên có thể làm giảm khả năng tư duy và thể lực. Bệnh nhân không nên lái xe, vận hành máy móc hoặc làm bất cứ điều gì khác có thể đòi hỏi sự tỉnh táo hoặc hoạt động cấn sự tập trung.

Quá liều Clomipramine và xử trí

Quá liều và độc tính

Xuất hiện sau khi uống quá liều từ 30 phút đến 2 giờ thường là suy hô hấp, khô miệng, nôn. Tiếp theo là các triệu chứng thần kinh cơ: giãy giụa, run, múa vờn, rối loạn điều phối, ưỡn cong người (như bị uốn ván), giãn đồng tử, giảm phản xạ sau đó tăng phản xạ, thân nhiệt hạ, co giật; và các rối loạn tim - mạch (rối loạn dẫn truyền và tái cực, loạn nhịp, hạ huyết áp).

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Phải đưa ngay người bệnh vào bệnh viện và theo dõi chặt trong ít nhất 72 giờ. Nhanh chóng làm bất hoạt và đào thải thuốc bằng cách gây nôn rồi cho uống than hoạt nếu người bệnh tỉnh. Không gây nôn ở người bệnh hôn mê. Tiến hành các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.