Clorazepate - Thuốc an thần, giải lo âu

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Clorazepate (Clorazepat)

Loại thuốc

Thuốc giải lo âu (an thần) nhóm benzodiazepin.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén; viên nang dikali clorazepate: 3,75 mg; 7,5 mg và 15 mg.
• Viên tác dụng kéo dài: 11,25 mg và 22,5 mg.

Đối với việc kiểm soát các rối loạn lo âu hoặc để giảm nhẹ các triệu chứng lo âu. Cũng được sử dụng như liệu pháp bổ trợ trong việc kiểm soát các cơn động kinh một phần và để giảm triệu chứng cai rượu cấp tính.

Clorazepat là một benzodiazepin tác dụng kéo dài. Thuốc có tác dụng an thần, gây ngủ, giải lo âu, chống động kinh và giãn cơ, nhưng chủ yếu được dùng điều trị ngắn ngày trạng thái lo âu, hỗ trợ trong điều trị động kinh và hội chứng cai rượu.

Cơ chế tác dụng: Giống các benzodiazepin khác, clorazepat có khả năng gắn đặc hiệu và có ái lực cao vào thụ thể benzodiazepin. Sau khi gắn vào thụ thể benzodiazepin, clorazepat làm tăng cường ái lực của GABA trên phức hợp thụ thể GABA - kênh Cl- làm tăng tác dụng ức chế hệ TKTW.

Hấp thu

Hấp thu tốt theo đường uống. Thời gian bắt đầu có tác dụng: 1 - 2 giờ sau khi uống. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 1 giờ.

Phân bố

Thuốc phân bố rộng khắp các mô, qua được hàng rào máu - não, nhau thai và sữa mẹ. Thuốc liên kết với protein huyết tương cao 97–98%.

Chuyển hóa

Clorazepat là dạng chưa có hoạt tính. Khi uống, clorazepat nhanh chóng bị khử carboxyl ở dịch acid của dạ dày tạo thành desmethyldiazepam (nordiazepam) là chất chuyển hóa có hoạt tính, chất này được hấp thu vào máu.

Nồng độ trong huyết tương của nordiazepam tăng tỉ lệ với liều clorazepat và cho thấy có tích lũy vừa phải khi dùng thuốc nhắc lại. Tốc độ chuyển hóa của clorazepat thành desmethyldiazepam bị giảm khi pH dạ

dày tăng. Thuốc tiếp tục được chuyển hóa ở gan tạo chất chuyển hóa oxazepam còn hoạt tính.

Thải trừ

Chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng liên hợp với acid glucuronic và acid sulfuric. Nửa đời thải trừ của desmethyldiazepam từ 48 - 96 giờ. Nửa đời thải trừ của oxazepam: 6 - 8 giờ

Thuốc được chuyển hóa ở gan và bài tiết chủ yếu qua nước tiểu. Chất chuyển hóa chính, nordiazepam, được chuyển hóa thêm bằng cách hydroxyl hóa. Chất chuyển hóa chính của nước tiểu là oxazepam liên hợp (3-hydroxynordiazepam), và một lượng nhỏ p-hydroxynordiazepam và nordiazepam liên hợp cũng được tìm thấy trong nước tiểu.

LD ₅₀ đường uống ở chuột là 1320 mg / kg. Ở khỉ, LD ₅₀ uống vượt quá 1600 mg / kg. Các triệu chứng của quá liều bao gồm nhầm lẫn, hôn mê, phối hợp suy yếu, buồn ngủ và thời gian phản ứng chậm lại.

Tương tác với các thuốc khác

Clorazepate làm tăng tác dụng và độc tính của: clozapin, phenytoin và các thuốc ức chế TKTW khác.

Các thuốc làm tăng tác dụng của clorazepat gồm: Các thuốc chống nấm (dẫn xuất azol điều trị toàn thân như fluconazol); các thuốc chẹn kênh calci; cimetidin; các chất ức chế enzym CYP3A, aprepitant, dasatinib, disulfram, fosaprepitant, isoniazid; kháng sinh macrolid; nefazodon; thuốc tránh thai đường uống (hoạt chất estrogen); thuốc tránh thai đường uống (hoạt chất progestin); các chất ức chế protease; các thuốc ức chế bơm proton; các thuốc ức chế chọn lọc thu hồi serotonin, ritonavir, saquinavir, fosamprenavir.

Các thuốc làm giảm tác dụng của clorazepat: carbamazepin; các chất cảm ứng mạnh enzym CYP3A4; deferasirox; dẫn chất của rifamycin; dẫn chất của theophylin; yohimbin, tocilizumab.

Tương tác với thực phẩm

Khi dùng cùng với rượu clorazepat có thể làm tăng nguy cơ ức chế TKTW vì vậy tránh uống rượu trong thời gian dùng thuốc.

Nước ép bưởi làm tăng nồng độ clorazepat trong huyết thanh, tăng độc tính của thuốc.

• Mẫn cảm với clorazepat hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Glôcôm góc đóng.
• Phụ nữ mang thai.

Người lớn

Giải lo âu:

7,5 - 15 mg x 2 - 4 lần/ngày hoặc viên tác dụng kéo dài 11,25 và 22,5 mg x 1 lần/ngày uống vào giờ đi ngủ.

Hội chứng cai rượu:

Khởi đầu dùng liều 30 mg x 1 lần/ngày, sau đó 15 mg x 2 - 4 lần/ngày; liều tối đa 90 mg/ngày. Các ngày tiếp theo dùng liều giảm dần.

Chống co giật:

Liều khởi đầu 7,5 mg x 2 - 3 lần/ngày. Tăng dần liều theo tuần (mỗi tuần tăng 7,5 mg) nhưng không quá 90 mg/ngày.

Trẻ em

Trẻ em 9 - 12 tuổi:

Chống co giật: liều khởi đầu 3,75 - 7,5 mg x 2 lần/ngày. Tăng dần liều theo tuần (mỗi tuần tăng 3,75 - 7,5 mg) nhưng không quá 60 mg/ngày, chia 2 - 3 lần trong ngày.

Trẻ em > 12 tuổi:

Chống co giật: liều khởi đầu 7,5 mg/lần x 2 - 3 lần/ngày. Tăng dần liều theo tuần (mỗi tuần tăng 7,5 mg) nhưng không quá không quá 90 mg/ngày.

Đối tượng khác

Suy gan:

Giảm liều lượng, sử dụng liều lượng thấp nhất có hiệu quả.

Người cao tuổi hoặc bệnh nhân suy nhược:

Giảm liều lượng khởi đầu, điều chỉnh liều lượng dần dần, với sự theo dõi cẩn thận, để tránh quá liều.

Điều trị rối loạn lo âu:

Bắt đầu điều trị với liều hàng ngày từ 7,5 - 15 mg chia làm nhiều lần hoặc một liều duy nhất trước khi đi ngủ.

Thường gặp

Tình trạng ngủ gà.

Ít gặp

Nhức đầu, chóng mặt, giảm chú ý, mất điều hòa, giảm trí nhớ, lú lẫn, đặc biệt với người cao tuổi.

Yếu cơ, vận động mất điều phối, phát ban.

Hạ huyết áp, rối loạn tiêu hóa, khô miệng, bí tiểu, run, rối loạn thị giác, rối loạn về máu, buồn nôn, nôn, táo bón, vàng da, tăng transaminase, nhìn mờ.

Hiếm gặp

Mất ngủ, kích thích, ban da, mệt mỏi, trầm cảm, rối loạn chức năng gan, thận.

Lưu ý chung

• Không nên dùng thuốc cho trẻ em dưới 9 tuổi, người bệnh trầm cảm đặc biệt những người có nguy cơ tự sát hoặc các rối loạn tâm thần khác.
• Sử dụng thận trọng với người cao tuổi, người suy kiệt, người bệnh suy gan (bao gồm cả người nghiện rượu), người bệnh suy thận, người mắc các bệnh hô hấp hoặc giảm phản xạ nôn.
• Tránh sử dụng cho người bệnh có tiền sử ngừng thở khi ngủ.
• Sử dụng thận trọng với người bệnh đang dùng các thuốc ức chế thần kinh hoặc các thuốc ảnh hưởng đến thần kinh khác như rượu hoặc các thuốc an thần gây ngủ khác.
• Việc sử dụng clorazepat thường đi kèm với ngã hoặc chấn thương do vậy sử dụng thận trọng với những đối tượng có nguy cơ này cao (đặc biệt là người già).
• Sử dụng thận trọng với người bệnh có tiền sử lệ thuộc thuốc. Các thuốc benzodiazepin bao gồm clorazepat thường gây lệ thuộc thuốc và xuất hiện các triệu chứng cai thuốc khi ngừng sử dụng hoặc giảm liều.
• Các triệu chứng cai thuốc cấp, bao gồm cả động kinh, xuất hiện sau khi sử dụng flumazenil cho người bệnh dùng benzodiazepin trong thời gian dài.
• Benzodiazepin thường gây mất trí nhớ trong quá khứ (quên ngược chiều). Các trạng thái hưng phấn, kích động, hiếu động thái quá cũng được thông báo khi sử dụng benzodiazepin đặc biệt cho trẻ em/thanh thiếu niên hoặc người bệnh tâm thần.
• Sử dụng đồng thời clorazepat và thuốc opiat có thể dẫn đến an thần sâu, ức chế hô hấp, hôn mê và tử vong. Do đó, chỉ sử dụng đồng thời clorazepat và opiat cho những bệnh nhân không còn điều trị thay thế.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Clorazepat qua được nhau thai vào thai nhi nên có thể gây tác hại đến bào thai như gây khuyết tật bẩm sinh, tăng bilirubin máu, ngạt thở, hạ thân nhiệt… Vì vậy, clorazepat không nên dùng cho người mang thai, đặc biệt trong 3 tháng đầu.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Thuốc phân bố vào sữa mẹ và có thể gây ADR cho trẻ bú. Vì vậy, người đang nuôi con bú không nên dùng clorazepat. Nếu bắt buộc phải dùng thuốc thì không nên cho con bú trong thời gian dùng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Thuốc gây ức chế TKTW (liên quan đến liều) do vậy gây buồn ngủ, chóng mặt, lú lẫn hoặc rối loạn điều phối, điều này làm giảm sút khả năng cả về mặt thể chất và tinh thần của người bệnh.
• Do đó, sử dụng thận trọng với người bệnh đang vận hành máy móc, tàu xe.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Dùng quá liều clorazepat thường gây các triệu chứng buồn ngủ, buồn nôn, nôn, suy hô hấp, hôn mê.

Cách xử lý khi quá liều

Xử trí quá liều clorazepat cũng tuân theo nguyên tắc chung như khi quá liều các thuốc ức chế thần kinh trung ương.

Nếu mới uống thuốc cần dùng các biện pháp gây nôn, rửa ruột, cho uống than hoạt.

Theo dõi hô hấp, tim mạch và huyết áp để có các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ thích hợp. Có thể dùng chất đối kháng là flumazenil để hủy tác dụng của clorazepat.

Khi dùng flumazenil cũng phải theo dõi người bệnh để tránh tai biến.