Etoposide - Chất chống ung thư, điều trị các khối u

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Etoposide (Etoposid)

Loại thuốc

Chống ung thư (dẫn chất podophyllotoxin).

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang mềm gelatin 50 mg và 100 mg.

Dung dịch đậm đặc pha tiêm 20 mg etoposide/ml: Lọ 5 ml, 7,5 ml, 10 ml, 12,5 ml, 25 ml, 50 ml.

Lọ bột pha tiêm chứa etoposide phosphate tương đương với 100 mg, 500 mg và 1 g etoposide.

Etoposide được dùng đơn độc hay thường kết hợp với các thuốc điều trị khối u khác trong điều trị ung thư tinh hoàn kháng trị đã qua phẫu thuật, hóa trị liệu và điều trị bằng tia xạ; trong điều trị carcinoma phổi tế bào nhỏ (ung thư phổi tế bào nhỏ).

Thuốc cũng đã được thử nghiệm trong điều trị các khối u đặc khác bao gồm các khối u ở não, đường tiêu hóa, buồng trứng, tuyến ức, các khối u lá nuôi khi có thai và một số trường hợp ung thư ở trẻ em.

Thuốc còn được sử dụng để điều trị u lympho Hodgkin và không Hodgkin, điều trị củng cố bệnh bạch cầu cấp không thuộc dòng lympho (bệnh bạch cầu cấp dòng tủy) hay trong sarcoma Ewing, u Wilms (u nguyên bào thận), u nguyên bào thần kinh, u gan và sarcoma Kaposi trên nền bệnh AIDS.

Epotoside có tác dụng làm ngừng giai đoạn trung kỳ trên nguyên bào sợi của gà con, nhưng tác dụng chính của nó ở các tế bào động vật có vú là ở giai đoạn G2. Có 2 đáp ứng khác nhau tùy theo liều.

Ở nồng độ cao (≥ 10 microgam/ml) in vitro, các tế bào tham gia quá trình phân bào bị phân giải. Ở nồng độ thấp (0,3 - 10 microgam/ml) các tế bào bị ức chế ở giai đoạn tiền kỳ. Thuốc không ức chế tập hợp sợi thoi. Tác dụng chủ yếu của etoposide ở mức đại phân tử là làm gãy chuỗi DNA do tương tác với DNA topoisomerase II hoặc tạo thành các gốc tự do.

Hấp thu

Dùng đường uống, độ hấp thu của thuốc có thay đổi, trung bình khoảng 50% liều etoposide được hấp thu. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh sau khi uống là 1 - 1,5 giờ.

Phân bố

Thuốc được phân bố nhanh và nồng độ trong huyết tương giảm theo 2 pha với nửa đời phân bố khoảng 1,5 giờ và thời gian bán thải cuối cùng từ 3 - 19 giờ. Thuốc qua hàng rào máu - não rất ít với nồng độ ở dịch não tủy bằng 1 - 10% nồng độ thuốc trong huyết tương. Thuốc liên kết chặt chẽ với protein huyết tương, khoảng 94 - 97% in vitro.

Chuyển hóa

Etoposide chuyển hóa ở gan thành dẫn chất hydroxy acid và cislacton. Etoposide phosphate được chuyển hóa nhanh và hoàn toàn thành etoposide ở huyết tương trước khi etoposide được chuyển hóa tiếp ở gan.

Thải trừ

Etoposide bài xuất theo nước tiểu và phân dưới dạng nguyên vẹn và các chất chuyển hóa. Không thấy có sự khác nhau về chuyển hóa và bài tiết etoposide giữa đường uống và đường truyền tĩnh mạch.

Tương tác với các thuốc khác

Các tác dụng gây giảm bạch cầu và/hoặc giảm tiểu cầu của etoposide có thể tăng lên khi dùng kết hợp hay vừa mới điều trị những thuốc có cùng tác dụng như thuốc gây suy tủy hoặc tia xạ trị liệu.

Khi dùng etoposide kết hợp với vaccine virus chết, đáp ứng tạo kháng thể của người bệnh đối với vaccine có thể bị giảm. Vì vậy nên tính toán dùng cách nhau từ 3 tháng đến 1 năm.

Khi dùng kết hợp với vaccine virus sống, có thể gây tăng sự sao chép của virus, làm tăng các tác dụng phụ của vaccine và/hoặc làm giảm đáp ứng kháng thể của người bệnh với vaccine. Vì vậy phải dùng các thuốc này cách xa nhau từ 3 tháng đến 1 năm. Cyclosporine liều cao gây tăng đáng kể nồng độ etoposide trong máu, làm nặng thêm tình trạng suy tủy do etoposide. Cần phải giảm liều etoposide khi dùng phối hợp.

Phenylbutazone, acid salicylic và natri salicylate có thể ảnh hưởng đến sự liên kết protein của etoposide. Nên thận trọng dùng etoposide phosphat với các thuốc như levamisole hydroclorid.

Etoposide có thể làm tăng tác dụng của natalizumab, các chất đối kháng vitamin K. Các thuốc sau có thể làm tăng tác dụng của etoposide: Cyclosporine, các chất ức chế CYP3A4, dasatinib, các chất ức chế P-glycoprotein, trastuzumab.

Các thuốc sau có thể làm giảm tác dụng của etoposide: Các barbiturate, các chất gây tăng cảm ứng CYP3A4, deferasirox, echinacea, các chất gây tăng cảm ứng P-glycoprotein, phenytoin.

Tương tác với thực phẩm

Tránh dùng các sản phẩm từ bưởi chùm, có thể làm tăng nồng độ etoposide trong huyết thanh.

Hãy thận trọng với loại thảo mộc St. John's Wort, có thể làm giảm nồng độ etoposide trong huyết thanh.

Tương kỵ thuốc

Không nên trộn etoposide với bất kỳ một thuốc nào khác.

Không dùng thuốc Etoposide trong các trường hợp sau:

• Suy tủy xương nhất là sau khi điều trị bằng tia xạ hay hóa trị liệu; trong trường hợp suy thận.
• Người bệnh có tiền sử quá mẫn với etoposide hay bất kỳ thành phần nào khác của thuốc.
• Suy gan nặng.
• Không tiêm epotoside vào các khoang, hốc vì thường gây tử vong.

Liều dùng

Người lớn

Carcinoma phổi tế bào nhỏ:

• Truyền tĩnh mạch từ 35 mg/m2/ngày, trong 4 ngày liền cho đến 50 mg/m2/ngày, trong 5 ngày liền, cứ 3 - 4 tuần một đợt.
• Liều uống gấp đôi liều tiêm truyền, tính tròn đến 50 mg gần nhất.

Ung thư tinh hoàn:

• Trong điều trị ung thư tinh hoàn kháng trị, liều truyền tĩnh mạch etoposide, có phối hợp với các phác đồ hóa trị liệu, là 50 - 100 mg/m2/ngày trong 5 ngày liền.
• Cứ 3 - 4 tuần một đợt hoặc 100 mg/m2/ngày, vào ngày 1, 3 và 5 trong tuần, cứ 3 - 4 tuần một đợt, 3 hoặc 4 đợt.

Với các loại ung thư khác:

• Liều lượng thường tương tự như liều dùng điều trị ung thư tinh hoàn kháng trị. Tuy nhiên liều lượng cũng thay đổi khá rộng.

Để điều trị sarcoma Kaposi ở người bệnh AIDS:

• Truyền tĩnh mạch với liều 150 mg/m2/ngày, trong 3 ngày liền, cứ 4 tuần một đợt.
• Số đợt điều trị tùy thuộc vào đáp ứng của người bệnh và phải giảm liều, nếu cần, tùy theo tác dụng suy giảm tủy xương của thuốc.

Trẻ em

Độ an toàn và hiệu quả của etoposide ở trẻ chưa được xác định.

Liều tiêm tĩnh mạch là 60 - 150 mg/m2/ngày trong 2 - 5 ngày, cứ 3 - 6 tuần một đợt.

Những chế phẩm etoposide có chứa polysorbate 80 có thể đe dọa tính mạng của trẻ, nhất là trẻ sơ sinh, với triệu chứng: suy gan thận, suy hô hấp, giảm tiểu cầu và cổ trướng.

Đối tượng khác

Suy thận: Liều khởi đầu cần hiệu chỉnh theo độ thanh thải creatinine (Clcr):

Clcr (ml/phút)	> 50	15 - 50	< 15
Etoposide	100% liều	75% liều	< 75% liều

Liều tiếp theo dựa vào mức độ dung nạp của người bệnh và hiệu quả lâm sàng.

Tổn thương gan: Ảnh hưởng của tổn thương gan đối với bài tiết etoposide chưa được đánh giá đầy đủ. Tuy vậy, cần phải cân nhắc giảm liều etoposide.

Cách dùng

Etoposide được dùng đường uống hoặc truyền tĩnh mạch chậm.

Khi uống, uống 01 lần đối với liều ≤ 400 mg/ngày và nên chia làm 2 - 4 liều nhỏ đối với liều > 400 mg/ngày. Các dung dịch etoposide không được tiêm tĩnh mạch nhanh. Để giảm nguy cơ phản ứng hạ huyết áp do truyền thuốc nhanh, phải truyền trong thời gian ít nhất là 30 - 60 phút.

Liều lượng etoposide phải dựa vào đáp ứng lâm sàng, huyết học và dung nạp của người bệnh và đã hoặc đang có dùng hóa trị liệu, xạ trị hay không, nhằm thu được kết quả điều trị tối đa và tác dụng không mong muốn tối thiểu.

Cách pha thuốc:

Dung dịch đậm đặc để pha tiêm:

Etoposide được pha loãng để truyền tĩnh mạch với dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% để có nồng độ cuối cùng là 200 - 400 microgam/ml (nồng độ cao hơn 400 microgam/ml, có thể bị tủa).

Các chế phẩm có chứa benzyl alcohol không được dùng cho trẻ sơ sinh, vì hội chứng độc chết người đã từng xảy ra, bao gồm toan chuyển hóa, ức chế hệ thần kinh trung ương, các vấn đề hô hấp, suy thận, hạ huyết áp, co giật, chảy máu nội sọ.

Bột pha tiêm etoposide phosphate:

Bột pha tiêm etoposide phosphate loại lọ tương đương 100 mg etoposide base được pha trong 5 hoặc 10 ml nước cất pha tiêm, hoặc dung dịch 5% dextrose, 0,9% natri clorid, nước pha tiêm có chất kìm khuẩn (benzyl alcohol) hoặc dung dịch natri clorid có chất kìm khuẩn (benzyl alcohol) để tạo thành dung dịch chứa 20 hoặc 10 mg etoposide/ml (tương đương với 22,7 hoặc 11,4 mg etoposide phosphate/ml tương ứng).

Có thể dùng ngay các dung dịch vừa pha trên không cần pha loãng thêm hoặc pha loãng đến nồng độ tương đương với 0,1 mg etoposide/ml trong dung dịch dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9%. Dung dịch etoposide phosphate có thể truyền tĩnh mạch trong khoảng 5 phút đến 3,5 giờ.

Thường gặp

Rụng tóc: Có thể hồi phục, thường gặp trên 66% người bệnh; đôi khi rụng hết.

Suy giảm buồng trứng (38%), mất kinh.

Buồn nôn/nôn (31 - 43%), chán ăn (10 - 13%), tiêu chảy (1 - 13%), viêm màng nhày/viêm thực quản (liều cao), viêm dạ dày (1 - 6%), đau bụng (đến 2%).

Thiếu máu, giảm bạch cầu (thường không có triệu chứng, đôi khi biểu hiện là sốt hay ớn lạnh, ho hay khàn giọng, đau vùng thắt lưng hay sườn, đái buốt hay đái khó, giảm tiểu cầu (thường không có triệu chứng, ít gặp xuất huyết hay bầm tím, phân đen như hắc ín, có máu trong nước tiểu hoặc trong phân, có những vết lấm tấm đỏ ở da), bệnh thiếu máu (đến 33%).

Giảm bạch cầu: Số lượng bạch cầu thường thấp nhất sau điều trị 7 - 14 ngày (60 - 91%; cấp độ 4: 3 - 17%; khởi phát: 5 - 7 ngày; giảm nhiều nhất: 7 - 14 ngày; phục hồi: 21 - 28 ngày).

Giảm tiểu cầu: (22 - 41%; cấp độ 3/4: 1 - 20%; giảm nhiều nhất 9 - 16 ngày). Thường phục hồi sau 20 ngày ngừng thuốc nhưng có thể lâu hơn.

Hạ huyết áp (1 - 2% do truyền nhanh), nhiễm độc gan (đến 3%).

Viêm thần kinh ngoại vi (1 - 2%), các ảnh hưởng bất lợi lên hệ TKTW.

Phản vệ: 1 - 2% khi truyền tĩnh mạch, đặc trưng bằng ớn lạnh, sốt, tăng nhịp tim, co thắt phế quản, khó thở và/hoặc hạ huyết áp.

Ít gặp

Viêm miệng, tiêu chảy.

Nhiễm độc thần kinh trung ương (mệt mỏi bất thường).

Hiếm gặp

Bệnh bạch cầu cấp, có hay không có giai đoạn tiền bệnh bạch cầu.

Các phản ứng phản vệ có thể gây tử vong.

Đi đứng khó khăn, ngón chân ngón tay tê cứng hay như bị kim châm, yếu, co giật.

Nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, hạ huyết áp, tăng nhịp tim, đỏ bừng.

Viêm tĩnh mạch do hóa chất, đau ở vị trí tiêm, đau bụng, loạn vị giác, táo bón, khó nuốt, mù vỏ não tạm thời, viêm phổi kẽ/xơ phổi, nhiễm sắc tố, viêm da, hội chứng Stevens-Johnson, mày đay, ngứa nặng.

Lưu ý chung khi dùng Etoposide

Chỉ định dùng etoposide phải do những chuyên gia có kinh nghiệm điều trị thuốc chống ung thư. Phải cẩn thận khi tiêm tĩnh mạch để tránh thoát mạch.

Trường hợp có những dấu hiệu hoại tử nên đến ngay phẫu thuật viên tạo hình. Người bệnh phải được theo dõi thường xuyên khả năng suy tủy kể cả trong và sau điều trị. Khi bắt đầu điều trị và trước mỗi chu kỳ điều trị tiếp bằng etoposide, cần làm các xét nghiệm: Số lượng tiểu cầu, hemoglobin, số lượng và công thức bạch cầu.

Nếu trước khi điều trị bằng etoposide, người bệnh đã được điều trị bằng tia xạ và/hoặc bằng hóa trị thì phải chờ một khoảng thời gian thích hợp để phục hồi tủy xương. Nếu số lượng bạch cầu giảm xuống dưới 2000/mm3, phải hoãn liệu trình điều trị, thường là trong vòng 10 ngày, cho tới khi các thành phần máu trở về mức có thể chấp nhận được (tiểu cầu trên 100.000/mm3, bạch cầu khoảng 4000/mm3).

Định kỳ theo dõi công thức máu ngoại vi và chức năng gan.

Cần kiểm tra nhiễm khuẩn trước khi bắt đầu điều trị bằng etoposide. Các thử nghiệm in vitro cho thấy etoposide là chất gây đột biến.

Những người bệnh có albumin huyết thanh thấp có thể tăng nguy cơ bị ngộ độc do etoposide.

Đã ghi nhận chất hóa dẻo diethylhexyl phtalate (chất gây độc tính mạnh và gây ung thư) thôi ra từ túi và dây truyền bằng PVC khi sử dụng cho thuốc tiêm etoposide chứa polysorbate 80, do vậy không nên dùng túi và dây truyền PVC cho etoposide.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Etoposide có thể gây hại cho bào thai khi điều trị cho phụ nữ mang thai, nhưng lợi ích tiềm năng khi sử dụng thuốc này có thể chấp nhận được trong một số hoàn cảnh mặc dù có thể có nguy cơ cho thai.

Chưa có những nghiên cứu đầy đủ và có kiểm tra về sử dụng etoposide ở người mang thai. Tuy vậy, cần khuyên tránh mang thai trong khi dùng thuốc này. Etoposide chỉ được sử dụng trong thời kỳ mang thai ở những tình trạng đe dọa tính mạng hoặc bệnh nặng mà không dùng được các thuốc khác an toàn hơn hoặc không có thuốc khác có hiệu quả.

Khi thuốc bắt buộc phải dùng trong thời kỳ mang thai hoặc người bệnh phát hiện có thai khi đang dùng thuốc, cần phải thông báo cho người đó về tiềm năng nguy hại cho thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Etoposide được bài tiết vào sữa mẹ. Không nên cho con bú trong khi đang dùng hóa trị liệu vì nguy cơ cho trẻ nhỏ (tác dụng không mong muốn, tính gây đột biến và gây ung thư).

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện. Etoposide có thể gây ra các phản ứng có hại như mệt mỏi, buồn ngủ, buồn nôn, nôn, mù vỏ não, phản ứng quá mẫn, hạ huyết áp.

Những bệnh nhân gặp các triệu chứng như vậy nên được khuyến cáo tránh lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Quá liều Etoposide và xử trí

Quá liều và độc tính

Nếu tiêm tĩnh mạch với liều tổng cộng 2,4 - 3,5 g/m2 trong 3 ngày sẽ gây viêm niêm mạc nặng và nhiễm độc tủy.

Ngoài ra, còn thấy tình trạng nhiễm toan chuyển hóa và nhiễm độc gan nặng ở những người bệnh dùng liều etoposide cao hơn liều điều trị. Một bệnh nhân sau khi uống 4900 mg etoposide trong thời gian 25 ngày đã xuất hiện mệt mỏi, sốt, ho, tiêu chảy, suy giảm miễn dịch và suy tủy giai đoạn 1 và 2. Sau 57 tháng, bệnh nhân vẫn còn suy tủy và suy giảm miễn dịch.

Cách xử lý khi quá liều Etoposide

Chưa có thuốc giải độc trong trường hợp quá liều etoposide, chủ yếu là điều trị hỗ trợ và triệu chứng.

Quên liều và xử trí

Việc sử dụng etoposide được thực hiện bởi nhân viên y tế nên ít có khả năng bị quên liều.