Gemcitabine: Thuốc chống ung thư, nhóm chống chuyển hóa

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Gemcitabine

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, nhóm chống chuyển hóa, nucleosid pyrimidin tổng hợp.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Thuốc bột pha dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch: 200 mg; 1 g; 1,5 g; 2 g.
• Dung dịch tiêm truyền: 10 mg/ml, 30 mg/ml, 100 mg/ml.

• Kết hợp với carboplatin để điều trị ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển ở bệnh nhân bị tái phát ít nhất 6 tháng sau trị liệu bằng thuốc có platin.
• Kết hợp với paclitaxel trong điều trị khởi đầu ung thư vú di căn sau thất bại điều trị bằng các phác đồ kết hợp có anthracyclin, trừ khi có chống chỉ định.
• Điều trị ung thư biểu mô tuyến tụy giai đoạn cuối hoặc ung thư biểu mô tuyến tụy tại chỗ tiến triển (ung thư không thể phẫu thuật được giai đoạn II hoặc III), hoặc ung thư biểu mô tuyến tụy di căn (giai đoạn IV). Thuốc cũng được dùng cho điều trị bước 1 hoặc bước 2 cho bệnh nhân đã được điều trị bằng fluorouracil trước đó.
• Kết hợp với cisplatin trong điều trị khởi đầu ung thư phổi không phải tế bào nhỏ không phẫu thuật được, tiến triển tại chỗ (giai đoạn IIIA hoặc IIIB) hoặc có di căn (giai đoạn IV).
• Ung thư bàng quang.
• Sử dụng kết hợp với cisplatin để điều trị ung thư đường mật di căn hoặc tiến triển tại chỗ không thể phẫu.

Gemcitabine là chất chống chuyển hóa pyrimidin, có tác dụng ức chế tổng hợp DNA do ức chế DNA polymerase và ribonucleotid reductase đặc hiệu cho pha S của chu kỳ phân bào.

Trong tế bào, gemcitabine bị phosphoryl hóa bởi deoxycytidin kinase thành gemcitabine monophosphat; chất này lại bị phosphoryl hóa thành các dẫn chất có hoạt tính là gemcitabine diphosphat và gemcitabine triphosphat. Gemcitabine diphosphat ức chế ribonucleotid reductase nên ức chế tổng hợp DNA còn gemcitabine triphosphat gắn vào DNA và ức chế DNA polymerase.

Hấp thu

Sau khi được truyền tĩnh mạch, gemcitabine nhanh chóng rời khỏi máu và được chuyển hóa bởi cytidin deaminase ở gan, thận, máu và các mô khác. Thời gian đạt đỉnh huyết tương là 30 phút sau khi truyền xong.

Phân bố

Nếu truyền dưới 70 phút: 50 lít/m2; truyền lâu: 370 lít/m2. Thuốc ít gắn vào protein huyết tương.

Chuyển hóa

Gemcitabine được chuyển hóa trong tế bào bởi các nucleosid kinase thành các diphosphat và triphosphat nucleosid có hoạt tính.

Thải trừ

Thời gian bán thải của gemcitabine nếu thời gian truyền ≤ 1 giờ: 42 - 94 phút; nếu thời gian truyền 3 - 4 giờ: 4 - 10,5 giờ.

Thời gian bán thải khỏi tế bào của gemcitabine triphosphat là 0,7 - 12 giờ. Thuốc được đào thải chủ yếu qua nước tiểu (92 - 98%, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa uracil không có hoạt tính) và qua phân (< 1%).

Tương tác với các thuốc khác

• Gemcitabine làm tăng nồng độ/ tác dụng của bleomycin, fluorouracil, natalizumab, vắc xin (sống).
• Gemcitabine làm giảm nồng độ/ tác dụng của vắc xin (bất hoạt), thuốc kháng vitamin K.
• Trastuzumab làm tăng nồng độ/ tác dụng của gemcitabine. Echinacea làm giảm nồng độ/ tác dụng của gemcitabine.

Tương tác với chiếu xạ:

Xạ trị đồng thời hoặc cách nhau ≤ 7 ngày:

• Độc tính phụ thuộc vào nhiều yếu tố, nhất là vào liều gemcitabine, tần suất dùng, liều chiếu xạ, cách lên kế hoạch xạ trị, mô đích, thể tích bị chiếu xạ.
• Cần đặc biệt chú ý ở bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ vì đã thấy gemcitabine làm tăng nhạy cảm với tia xạ dẫn đến các tác dụng phụ nặng có thể gây nguy hiểm đến tính mạng (viêm thực quản, viêm phổi, nhất là ở bệnh nhân có thể tích bị chiếu xạ lớn).

Xạ trị không đồng thời hoặc cách nhau > 7 ngày:

• Không thấy có tăng độc tính nếu gemcitabine được dùng trước chiếu xạ trên 7 ngày, ngoài tái phát phản ứng do chiếu xạ (radiation recall reaction).

Tương kỵ thuốc

Gemcitabine hydroclorid tương kỵ vật lý với: Aciclovir natri, amphotericin B, cefoperazon natri, cefotaxim natri, furosemid, ganciclovir natri, imipenem có cilastatin natri, irinotecan, methotrexat natri, methylprednisolon natri sucinat, mezlocilin natri, mitomycin, piperacilin natri, piperacilin có tazobactam, proclorperazin edisilat.

Không pha thuốc bằng các dung môi khác ngoài natri clorid 0,9%. Không trộn thuốc với bất kỳ thuốc nào khác.

• Dị ứng với gemcitabine.
• Phụ nữ cho con bú.

Liều dùng Gemcitabin

Người lớn

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:

• Dùng đơn trị: Liều 1000 mg/m2/lần/tuần trong 3 tuần; nghỉ 1 tuần (chu kỳ 4 tuần). Có thể phải chỉnh liều của chu kỳ hoặc cho một chu kỳ nếu cần thiết.
• Dùng kết hợp: Liều 1000 mg/m2/lần vào các ngày 1, 8, 15 của chu kỳ 28 ngày. Cũng có thể theo phác đồ 1250 mg/m2/ngày vào các ngày 1 và 8 của chu kỳ 21 ngày. Có thể phải chỉnh liều cho liều tiếp theo trong 1 chu kỳ hoặc cho một chu kỳ nếu cần thiết. Dùng cisplatin với liều từ 75 - 100 mg/m2; 3 tuần 1 lần.

Ung thư tụy:

• Liều 1000 mg/m2/lần/tuần trong 7 tuần liên tiếp rồi nghỉ 1 tuần.
• Sau đó theo chu kỳ 4 tuần: Mỗi tuần dùng 1 lần trong 3 tuần liên tiếp rồi nghỉ 1 tuần. Có thể phải chỉnh liều cho lần tiếp theo trong 1 chu kỳ hoặc cho một chu kỳ nếu cần thiết.

Ung thư bàng quang:

• Liều gemcitabine là 1000 mg/m2; truyền vào các ngày 1, 8, 15 trong chu kỳ 28 ngày, kết hợp với cisplatin.
• Cisplatin được dùng với liều 70 mg/m2 vào ngày 1 hay ngày 2 của mỗi chu kỳ 28 ngày.
• Dùng cisplatin sau khi đã truyền gemcitabine. Lặp lại chu kỳ này.
• Đưa thuốc vào bàng quang: 2000 mg (pha trong 100 ml nước muối sinh lý), giữ thuốc trong bàng quang 1 giờ; 2 lần mỗi tuần trong 3 tuần. Cứ mỗi 4 tuần lại lặp lại. Dùng ít nhất 2 chu kỳ như vậy.

Ung thư vú (trị liệu kết hợp với paclitaxel):

• Truyền paclitaxel (175 mg/m2) vào ngày 1 trong 3 giờ; sau đó truyền tĩnh mạch gemcitabine (1250 mg/m2) trong 30 phút vào ngày 1 và ngày 8 của chu kỳ 21 ngày.
• Có thể phải chỉnh liều trong 1 chu kỳ hoặc cho một chu kỳ nếu cần thiết. Trước khi được tiến hành trị liệu, bệnh nhân phải có số lượng bạch cầu hạt > 1500/mm3.

Ung thư buồng trứng (trị liệu kết hợp với carboplatin):

• Liều gemcitabine là 1000 mg/m2 vào các ngày 1 và 8 của chu kỳ 21 ngày. Carboplatin được truyền vào ngày 1, sau khi đã truyền xong gemcitabine.
• Có thể phải chỉnh liều gemcitabine cho liều sau trong 1 chu kỳ hoặc cho một chu kỳ nếu cần thiết.

Ung thư đường mật:

• Dùng liều 1000 mg/m2 (truyền 30 phút) vào ngày 1 và 8 của mỗi chu kỳ 21 ngày; dùng kết hợp với cisplatin (25 mg/m2, truyền trong 1 giờ vào ngày 1 và 8 trước gemcitabine).
• Tiếp tục điều trị trong 24 tuần (8 chu kỳ) trong trường hợp bệnh không tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được.

Điều chỉnh liều do tác dụng độc không lên huyết học của thuốc:

• Phải theo dõi hội chứng tăng urê do tan huyết và ngừng ngay gemcitabine ở bệnh nhân bị thiếu máu có tan huyết do bệnh vi mạch, tăng bilirubin huyết thanh hoặc LDH, tăng hồng cầu lưới, giảm tiểu cầu nặng có hoặc không có suy thận.
• Giảm 50% liều ở bệnh nhân bị ung thư buồng trứng tiến triển bị độc tính không lên huyết học độ 3 hoặc độ 4 (trừ buồn nôn và nôn). Giảm 50% liều hoặc ngừng dùng thuốc ở bệnh nhân bị ung thư vú di căn bị độc tính không lên huyết học độ 3 hoặc độ 4 (trừ buồn nôn, nôn).
• Phải ngừng hoặc giảm 50% liều gemcitabine ở bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ bị độc tính không lên huyết học độ 3 hoặc độ 4 (trừ buồn nôn, nôn, rụng tóc).
• Ngừng ngay dùng thuốc và điều trị hỗ trợ (lợi niệu, corticosteroid) ở bệnh nhân bị độc nặng ở phổi.
• Phải giảm liều hoặc tạm ngừng dùng gemcitabine nếu bị các tác dụng phụ nặng và giải quyết các tác dụng phụ (trừ nôn và buồn nôn).

Điều chỉnh liều do tác dụng độc lên huyết học của thuốc:

Độc tính lên huyết học là nguyên nhân chính giới hạn liều dùng gemcitabine trong điều trị.

Ung thư buồng trứng tiến triển:

Liều trong một chu kỳ được điều chỉnh theo số lượng bạch cầu hạt và tiểu cầu vào ngày thứ 8.

• Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1500/mm3; số lượng tiểu cầu ≥ 100000/mm3.
• Bệnh nhân có bạch cầu hạt 1000 - 1499/mm3 và/hoặc tiểu cầu 75000 - 99999/mm3: Giảm 50% liều.
• Bệnh nhân có bạch cầu hạt < 1000/mm3 và/hoặc tiểu cầu < 75000/mm3: Ngừng dùng thuốc.

Trong trị liệu kết hợp với carboplatin:

Liều gemcitabine ở các chu kỳ tiếp theo được điều chỉnh theo mức độ bị độc tính. Liều gemcitabine ở các chu kỳ kế tiếp giảm còn 800 mg/m2 vào ngày 1 và ngày 8 nếu có 1 trong các biểu hiện độc sau:

• Số lượng bạch cầu hạt < 500 /mm3 trong hơn 5 ngày hoặc < 100/mm3 trong hơn 3 ngày, sốt có giảm bạch cầu trung tính.
• Tiểu cầu < 25000/mm3 hoặc có thể lùi chu kỳ hơn 1 tuần do độc tính.

Nếu một trong các độc tính vẫn tái xuất hiện sau khi đã giảm liều ban đầu thì chỉ truyền 800 mg/m2 gemcitabine vào ngày 1 cho chu kỳ sau.

Ung thư vú di căn:

Liều được điều chỉnh theo số lượng bạch cầu hạt và tiểu cầu vào ngày thứ 8.

• Bệnh nhân có bạch cầu hạt ≥ 1200/mm3 và tiểu cầu > 75000/mm3: Không cần chỉnh liều.
• Bệnh nhân có bạch cầu hạt 1000 - 1199/mm3 hoặc tiểu cầu 50000 - 75000/mm3: Dùng 75% liều.
• Bệnh nhân có bạch cầu hạt 700 - 999/mm3 và tiểu cầu < 50000/mm3: Ngừng dùng thuốc.

Theo AHFS bệnh nhân có bạch cầu hạt 700 - 999/mm3 và tiểu cầu > 50000/mm3: Dùng 50% liều. Nếu bệnh nhân có bạch cầu hạt < 700/mm3 hoặc tiểu cầu < 50000/mm3: Ngừng dùng thuốc.

Ung thư tụy và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:

• Bệnh nhân có bạch cầu hạt ≥ 1000/mm3 và tiểu cầu ≥ 100000/mm3: Không cần chỉnh liều.
• Bệnh nhân có bạch cầu hạt 500 - 999/mm3 hoặc tiểu cầu 50 000 - 99 999/mm3: Dùng 75% liều.
• Bệnh nhân có bạch cầu hạt < 500/mm3 hoặc tiểu cầu < 50000/mm3: Ngừng thuốc cho đến khi số lượng các tế bào vượt các mức trên.

Cách dùng

Pha thuốc bằng dung dịch natri clorid 0,9% để đạt nồng độ thuốc trong dung dịch là 38 mg/ml (nồng độ tối đa 40 mg/ml).

Với lọ chứa 200 mg bột: thêm 5 ml dung dịch natri clorid 0,9%, thể tích toàn phần sau đó là 5,26 ml.

Với lọ chứa 1000 mg thêm vào 25 ml natri clorid 0,9%, thể tích toàn phần sau đó là 26,3 ml với lọ chứa 1000 mg.

Lắc mạnh để thuốc hòa tan hết. Sau đó pha loãng tiếp bằng natri clorid 0,9% để đạt nồng độ 0,1 mg/ml.

Phải mang các phương tiện bảo hộ (áo blouse, găng, khẩu trang, kính) khi pha thuốc trong phòng kín, có kiểm tra áp suất. Nếu bị thuốc dây vào mắt, vào da phải rửa ngay bằng nhiều nước.

Không được sử dụng khi thuốc bị tủa vào biến màu.

Thuốc không sử dụng và lọ, bơm kim tiêm, dây truyền,… phải hủy theo đúng quy trình.

Gemcitabine chỉ được dùng tối đa 1 lần/tuần, mỗi lần truyền trong 30 phút, tối đa 60 phút. Nếu dùng tuần 5 ngày liên tiếp, bệnh nhân không dung nạp mà biểu hiện là hạ huyết áp và xuất hiện triệu chứng như bị cúm chỉ ở liều 10 mg/m2/ngày.

Nếu dùng tuần 2 lần, liều dung nạp tối đa chỉ là 65 mg/m2 khi truyền trên 30 phút và là 150 mg/m2 khi tiêm trên 5 phút. Trong phác đồ này, độc tính xuất hiện là giảm tiểu cầu, triệu chứng như bị cúm và đặc biệt là suy nhược. Nếu thuốc bị thoát mạch thì phải ngừng truyền ngay; chuyển sang truyền ở tĩnh mạch khác.

Thường gặp

Phù ngoại vi, phù, đau, sốt, ngủ gà, nổi mẩn, rụng tóc, ngứa, buồn nôn/nôn, táo bón, tiêu chảy.

Viêm miệng, thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, xuất huyết.

Tăng transaminase, tăng phosphatase kiềm, tăng bilirubin, protein niệu, tiểu ra máu, tăng nitơ urê huyết.

Khó thở, hội chứng giống cúm, nhiễm khuẩn, kích ứng tại chỗ tiêm, loạn cảm, tăng creatinin, co thắt phế quản.

Ít gặp

Hội chứng suy hô hấp cấp ở người trưởng thành, phản vệ, chán ăn, loạn nhịp tim, nổi phỏng ở da.

Viêm mô, tai biến mạch não, suy tim sung huyết, run cơ, ho, viêm bong, đổ mồ hôi, hoại tử, tăng GGT, nhức đầu.

Hội chứng tăng urê huyết tán, phản ứng độc ở gan, tăng huyết áp, mất ngủ, viêm phổi kẽ, suy gan, mệt mỏi.

Nhồi máu cơ tim, viêm mạch ngoại vi, điểm xuất huyết dưới da, phù phổi, hội chứng viêm sau chiếu xạ, suy thận, suy hô hấp.

Viêm mũi, nhiễm khuẩn huyết, loạn nhịp trên thất.

Hiếm gặp

Tăng tiểu cầu, huyết khối vi mạch, phản ứng phản vệ, hội chứng bệnh não có hồi phục, hội chứng rò rỉ mao mạch.

Chứng phù nề ở phổi, hội chứng suy hô hấp ở người lớn, viêm đại tràng do thiếu máu cục bộ.

Tăng gamma-glutamyl transferase (GGT), phản ứng da nghiêm trọng bao gồm bong vảy và nổi mụn nước trên da, hoại tử thượng bì nhiễm độc.

Lưu ý chung

• Ở người cao tuổi, độ thanh thải thuốc giảm và thời gian bán thải của thuốc kéo dài hơn nên có thể phải giảm liều.
• Phụ nữ có độ thanh thải thuốc thấp hơn và có thời gian bán thải thuốc lâu hơn nên phải theo dõi để giảm liều nếu cần thiết.
• Người bị suy gan, người có tiền sử viêm gan, người bị di căn ở gan, người bị xơ gan, nghiện rượu vì thuốc có thể làm cho bệnh cũ nặng lên.
• Người bị suy thận.
• Phải theo dõi công thức máu toàn phần, số lượng tiểu cầu trước mỗi lần dùng.
• Xác định chức năng gan và chức năng thận trước mỗi lần dùng thuốc, định kỳ và sau khi ngừng thuốc.
• Theo dõi điện giải bao gồm cả kali, magnesi, calci khi kết hợp với trị liệu bằng cisplatin.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Thuốc độc với thai, có thể gây quái thai, làm thai chết (trên thực nghiệm). Nếu dùng cho bệnh nhân mang thai hoặc có thai trong thời gian trị liệu thì phải thông báo cho bệnh nhân biết nguy cơ đối với thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Không rõ thuốc có qua sữa không, cần cân nhắc lợi hại của thuốc và nguy cơ với trẻ đang bú mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện. Tuy nhiên, gemcitabine đã được báo cáo là gây buồn ngủ nhẹ đến trung bình, đặc biệt là khi kết hợp với uống rượu.
• Bệnh nhân nên được cảnh báo không nên lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi xác nhận họ không bị ảnh hưởng bởi các tác dụng trên.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Các triệu chứng quá liều là ức chế tủy, loạn cảm, viêm niêm mạc, loét da, nổi mẩn, các triệu chứng nặng của tác dụng phụ.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc đặc trị ngộ độc gemcitabine. Điều trị quá liều là điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Nếu sớm thì có thể dùng thuốc chống nôn và thuốc chống ỉa chảy để giảm nhẹ triệu chứng.

Theo dõi cân bằng nước - điện giải ở bệnh nhân bị mất nước, nôn hoặc tiêu chảy nặng.

Với tủy xương bị ức chế: Dùng các yếu tố kích thích tạo bạch cầu (filgrastim 5 mcg/kg/ngày tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch trong 15 - 30 phút.

Quên liều và xử trí

Liên hệ với bác sĩ nếu bỏ quên 1 liều tiêm.