Ipilimumab: Thuốc chống ung thư, kháng thể đơn dòng

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ipilimumab

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, kháng thể đơn dòng

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm truyền 5 mg/ml

• Điều trị khối u ác tính tiến triển (không thể cắt bỏ hoặc di căn) ở người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên.
• Điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển nguy cơ trung bình / kém.
• Điều trị đầu tay ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn ở người lớn có khối u không có đột biến EGFR nhạy cảm hoặc chuyển vị ALK.
• Điều trị đầu tay cho bệnh nhân người lớn bị u trung biểu mô màng phổi ác tính không thể cắt bỏ.

Ipilimumab là IgG1 của người liên kết với CTLA-4, ngăn chặn 1 con đường tín hiệu ức chế tế bào T. Nó có một thời gian tác dụng dài vì nó được đưa ra sau mỗi 3 đến 4 tuần. Bệnh nhân nên được tư vấn về nguy cơ tác dụng phụ qua trung gian miễn dịch, các phản ứng liên quan đến tiêm truyền, và nhiễm độc phôi thai.

Kháng nguyên tế bào lympho T gây độc tế bào-4 (CTLA-4) là chất điều hòa chính của hoạt động tế bào T. Ipilimumab là một chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch CTLA-4 chặn các tín hiệu ức chế tế bào T gây ra bởi con đường CTLA-4, làm tăng số lượng tế bào T-effector phản ứng huy động để gắn kết cuộc tấn công miễn dịch tế bào T trực tiếp chống lại các tế bào khối u.

Phong tỏa CTLA-4 cũng có thể làm giảm chức năng tế bào điều hòa T, có thể góp phần vào phản ứng miễn dịch chống khối u. Ipilimumab có thể làm cạn kiệt một cách có chọn lọc các tế bào điều hòa T tại vị trí khối u, dẫn đến sự gia tăng tỷ lệ tế bào điều hòa T / tế bào điều hòa T trong nội tạng, dẫn đến chết tế bào khối u.

Hấp thu

C max là 65,8µg / mL ở trẻ 2-6 tuổi, 70,1µg / mL ở trẻ 6 đến dưới 12 tuổi và 73,3µg / mL ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên.

Phân bố

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của ipilimumab là 7,21L.

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa của ipilimumab không liên quan đến hệ thống enzym cytochrom P450. Bởi vì ipilimumab là một protein, nó được cho là sẽ bị phân hủy thành các peptit nhỏ và axit amin bởi các enzym phân giải protein.

Thải trừ

Ipilimumab có thời gian bán hủy là 14,7 ngày. Ipilimumab có độ thanh thải 15,3 mL / giờ. Độ thanh thải toàn thân tăng tỷ lệ thuận với trọng lượng cơ thể.

Nên tránh sử dụng corticosteroid toàn thân lúc ban đầu, trước khi bắt đầu dùng ipilimumab, vì khả năng gây nhiễu đối với hoạt động dược lực học và hiệu quả của ipilimumab.

Việc sử dụng thuốc chống đông máu được biết là làm tăng nguy cơ xuất huyết đường tiêu hóa. Vì xuất huyết đường tiêu hóa là một phản ứng có hại với ipilimumab, những bệnh nhân cần điều trị đồng thời với thuốc chống đông máu nên được theo dõi chặt chẽ.

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Người lớn

U ác tính:

• Liều đơn trị liệu: 3 mg/kg tiêm tĩnh mạch trong khoảng 90 phút mỗi 3 tuần với tổng cộng 4 liều .
• Liều kết hợp với nivolumab: 3 mg/kg ipilimumab kết hợp với 1 mg/kg nivolumab tiêm tĩnh mạch 03 tuần một lần với tổng cộng 4 liều đầu tiên. Tiếp theo là giai đoạn thứ hai, đơn trị liệu nivolumab được tiêm tĩnh mạch 240 mg mỗi 2 tuần trong 30 phút hoặc 480 mg mỗi 4 tuần trong 60 phút.

Ung thư biểu mô tế bào thận:

• Liều khuyến cáo: 1 mg/kg ipilimumab kết hợp với 3 mg/kg nivolumab tiêm tĩnh mạch 3 tuần một lần trong 4 liều đầu tiên. Tiếp theo là giai đoạn thứ hai, trong đó đơn trị liệu nivolumab được tiêm tĩnh mạch 240 mg mỗi 2 tuần trong 30 phút hoặc 480 mg mỗi 4 tuần trong 60 phút.

U trung biểu mô màng phổi ác tính:

• Liều khuyến cáo là 1 mg/kg ipilimumab tiêm tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 6 tuần kết hợp với 360 mg nivolumab tiêm tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần. Điều trị được tiếp tục cho đến 24 tháng ở những bệnh nhân không có tiến triển của bệnh.

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ:

• Liều khuyến cáo là 1 mg/kg ipilimumab tiêm tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 6 tuần kết hợp với 360 mg nivolumab tiêm tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần, và hóa trị liệu được thực hiện 3 tuần một lần. Sau khi hoàn thành 2 chu kỳ hóa trị, tiếp tục điều trị bằng ipilimumab 1 mg/kg mỗi 6 tuần kết hợp với 360 mg nivolumab tiêm tĩnh mạch 3 tuần một lần.

Trẻ em

Không sử dụng ở trẻ em dưới 12 tuổi.

Đối tượng khác

Không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi, người suy thận nhẹ hoặc trung bình.

Thường gặp

Đau, thiếu máu, mất nước, hạ kali huyết.

Suy tuyến yên, suy giáp.

Giảm sự thèm ăn.

Chóng mặt, nhức đầu, hôn mê, khó thở, ho.

Mờ mắt, đau mắt.

Hạ huyết áp.

Tiêu chảy, nôn, buồn nôn, xuất huyết tiêu hóa, viêm đại tràng, táo bón, trào ngược dạ dày, đau bụng, viêm niêm mạc, chức năng gan bất thường.

Phát ban, ngứa, viêm da, ban đỏ, bạch biến, mày đay, eczema, rụng tóc, đổ mồ hôi ban đêm, da khô.

Đau khớp, đau cơ xương.

Mệt mỏi, phản ứng tại chỗ tiêm, sốt.

Ít gặp

Nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng đường hô hấp.

Giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan.

Mẫn cảm.

Suy thượng thận, suy vỏ thượng thận thứ phát, cường giáp.

Trầm cảm, giảm ham muốn tình dục.

Hạ natri huyết, nhiễm kiềm, giảm phosphat huyết, hội chứng ly giải khối u, hạ canxi huyết

Hội chứng Guillain-Barré, viêm màng não, bệnh thần kinh trung ương tự miễn, ngất, bệnh thần kinh sọ, phù não, bệnh thần kinh ngoại biên, mất điều hòa, run, giật cơ, rối loạn nhịp tim.

Viêm màng bồ đào, xuất huyết dịch kính, viêm mống mắt, phù nề mắt, viêm bờ mi, giảm thị lực, dị vật trong mắt, viêm kết mạc.

Rối loạn nhịp tim, rung tâm nhĩ.

Viêm mạch, thiếu máu cục bộ ngoại vi, hạ huyết áp tư thế đứng.

Suy hô hấp, thâm nhiễm phổi, phù phổi, viêm phổi, viêm mũi dị ứng.

Hiếm gặp

Phản ứng phản vệ.

Viêm tuyến giáp tự miễn, viêm tuyến giáp.

Nhược cơ.

Hội chứng Vogt-Koyanagi-Harada, bong võng mạc huyết thanh.

Viêm động mạch thái dương.

Không xác định tần suất

Tăng bạch cầu thực bào.

Lưu ý chung

• Các tác dụng phụ trên tim và phổi bao gồm cả thuyên tắc phổi có thễ xảy ra khi kết hợp ipilimumab với nivolumab. Bệnh nhân nên được theo dõi liên tục (ít nhất lên đến 5 tháng sau liều cuối cùng) vì phản ứng có hại khi dùng ipilimumab kết hợp với nivolumab có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong hoặc sau khi ngừng điều trị.
• Các phản ứng ngoại ý nghiêm trọng, phổ biến nhất qua trung gian miễn dịch là viêm ruột, viêm gan, viêm da (bao gồm hoại tử biểu bì nhiễm độc), bệnh thần kinh và bệnh nội tiết. Những phản ứng này thường xảy ra trong quá trình điều trị; cũng có thể xảy ra vài tuần hoặc vài tháng sau khi ngừng thuốc.
• Theo dõi bệnh nhân về các biểu hiện của viêm ruột (ví dụ, tiêu chảy, đau bụng, chất nhầy hoặc máu trong phân) và thủng ruột (ví dụ: Dấu hiệu phúc mạc, hồi tràng). Ngừng vĩnh viễn ipilimumab ở những bệnh nhân bị viêm ruột nặng (độ 3 – 5). Đối với viêm ruột trung bình, tạm thời ngừng sử dụng ipilimumab và bắt đầu liệu pháp chống tiêu chảy.
• Nhiễm độc gan nặng, đe dọa tính mạng và đôi khi gây tử vong (ví dụ, viêm gan qua trung gian miễn dịch) được báo cáo. Tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của viêm gan phụ thuộc vào liều lượng.
• Báo cáo về tình trạng viêm da qua trung gian miễn dịch nghiêm trọng, đe dọa tính mạng và đôi khi gây tử vong (ví dụ: Hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc). Khởi phát trung bình xảy ra sau 3,1 tuần (lên đến 17,3 tuần) sau khi bắt đầu dùng ipilimumab.
• Các tác dụng thần kinh qua trung gian miễn dịch nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong (ví dụ: Hội chứng Guillain-Barré, bệnh nhược cơ, bệnh thần kinh vận động ngoại vi) được báo cáo.
• Bệnh nội tiết qua trung gian miễn dịch nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng (ví dụ, suy tuyến yên kèm theo suy thượng thận, thiểu năng sinh dục hoặc suy giáp) được báo cáo. Khởi phát trung bình xảy ra sau 11 tuần (lên đến 19,3 tuần) sau khi bắt đầu điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không có dữ liệu về việc sử dụng ipilimumab ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu về sinh sản trên động vật cho thấy độc tính đối với sinh sản Ipilimumab không được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai trừ khi lợi ích lâm sàng cao hơn nguy cơ tiềm ẩn.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không biết liệu ipilimumab có được phân phối vào sữa hay không. Ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Do các phản ứng phụ có thể xảy ra như mệt mỏi, bệnh nhân nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều Ipilimumab và xử trí

Quá liều và độc tính

Liều dung nạp tối đa của ipilimumab chưa được xác định. Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân nhận được tới 20 mg / kg mà không có tác dụng độc hại rõ ràng.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu hoặc triệu chứng của phản ứng có hại và tiến hành điều trị triệu chứng thích hợp.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.