Lenalidomide: Thuốc ức chế tăng sinh mạch máu, trị ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Lenalidomide

Loại thuốc

Thuốc ức chế tăng sinh mạch máu; thuốc trị ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg.

Bệnh đa u tủy:

• Lenalidomide đơn trị được chỉ định để điều trị duy trì cho bệnh nhân người lớn mắc bệnh đa u tủy xương mới được chẩn đoán đã trải qua cấy ghép tế bào gốc tự thân.
• Lenalidomide phối hợp với dexamethasone hoặc bortezomib và dexamethasone, hoặc melphalan và prednisone để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị đa u tủy chưa được điều trị trước đó và không đủ điều kiện để cấy ghép.
• Lenalidomide kết hợp với dexamethasone được chỉ định để điều trị đa u tủy ở bệnh nhân người lớn đã được điều trị ít nhất một lần trước đó.

Hội chứng rối loạn sinh tủy:

• Lenalidomide được chỉ định đơn trị để điều trị bệnh nhân người lớn bị thiếu máu phụ thuộc vào truyền máu do hội chứng loạn sinh tủy thuộc nhóm nguy cơ thấp hoặc nhóm nguy cơ trung bình 1 (theo The International Prognostic Scoring System) -  liên quan đến bất thường di truyền đơn độc là mất đoạn 5q khi các lựa chọn điều trị khác không đáp ứng đủ.

Lymphoma vùng viền (Mantle cell lymphoma):

• Lenalidomide đơn trị liệu được chỉ định để điều trị bệnh nhân người lớn mắc bệnh u lympho vùng viền tái phát hoặc kháng trị.

Lymphoma dạng nang:

• Lenalidomide kết hợp với rituximab được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị u lympho dạng nang đã được điều trị trước đó (Độ 1 - 3a).

Lenalidomide có các đặc tính điều hòa miễn dịch, ức chế tân tạo mạch máu và chống ung thư thông qua nhiều cơ chế.

Nó ức chế có chọn lọc sự bài tiết của các cytokine tiền viêm (ức chế mạnh sự phóng thích TNF_alpha); tăng cường miễn dịch qua trung gian tế bào bằng cách kích thích sự tăng sinh của tế bào T hoạt hoá CD3+ (dẫn đến tăng tiết IL-2 và interferon gamma); ức chế các tín hiệu hướng đến các yếu tố tạo mạch trong tế bào.

Ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư trong đa u tuỷ, loạn sinh tủy và ung thư hạch bạch huyết bằng cách làm ngừng chu kỳ tế bào và làm chết tế bào.

Hấp thu

Hấp thu nhanh.

Phân bố

Tỷ lệ gắn protein là 30%.

Chuyển hóa

Lenalidomide được chuyển hóa kém. Các nghiên cứu về chuyển hóa thuốc in vitro cho thấy lenalidomide không bị chuyển hóa bởi CYP P450.

Thải trừ

Thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi.

Tương tác với các thuốc khác

Digoxin: Dùng đồng thời với lenalidomide 10 mg x 1 lần/ngày làm tăng 14% nồng độ digoxin trong huyết tương.

Statin: Tăng nguy cơ tiêu cơ vân khi dùng statin cùng với lenalidomide. 

Các dẫn xuất 5 - Aminosalicylic Acid: Có thể tăng tác dụng ức chế tủy của lenalidomide.

Vaccine BCG, varicella và các vaccine bất hoạt: Lenalidomide có thể làm giảm tác dụng điều trị.

Các dẫn xuất bisphosphonate, vaccine sống, tacrolimus, deferiprone: Lenalidomide có thể làm tăng tác dụng phụ/ độc hại của các thuốc trên.

Dẫn xuất estrogen, dexamethasone: Có thể làm tăng tác dụng tạo huyết khối của lenalidomide.

Không dùng thuốc Lenalidomide cho các trường hợp sau:

• Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc;
• Phụ nữ mang thai;
• Phụ nữ có khả năng sinh sản trừ khi đáp ứng được tất cả các điều kiện của Chương trình phòng ngừa mang thai.

Người lớn

Đa u tủy xương mới được chẩn đoán:

Kết hợp dexamethason cho đến khi bệnh tiến triển ở bệnh nhân không đủ điều kiện cấy ghép:

• Liều khởi đầu khuyến cáo: 25 mg/lần/ngày vào ngày 1 - 21 của chu kỳ 28 ngày.

Phác đồ kết hợp lenalidomide với bortezomib và dexamethasone, sau đó lenalidomide kết hợp dexamethasone cho đến khi bệnh tiến triển ở bệnh nhân không đủ điều kiện cấy ghép:

• Điều trị ban đầu (lenalidomide, bortezomib và dexamethasone): Liều khuyến cáo của lenalidomide là 25 mg/lần/ngày vào ngày 1 - 14 của chu kỳ 21 ngày. Khuyến cáo nên điều trị đến 8 chu kỳ.
• Điều trị tiếp theo (lenalidomide và dexamethasone): Liều khuyến cáo của lenalidomide là 25 mg/lần/ngày vào ngày 1 - 21 của chu kỳ 28 ngày.

Phác đồ lenalidomide kết hợp với melphalan và prednisone, sau đó lenalidomide duy trì ở bệnh nhân không đủ điều kiện ghép:

• Liều lenalidomide khuyến cáo là 10 mg/lần/ngày vào ngày 1 - 21 của chu kỳ 28 ngày đến tối đa 9 chu kỳ.
• Những BN đã hoàn thành 9 chu kỳ hoặc 5 chu kỳ nhưng không thể hoàn thành hết liệu pháp do không dung nạp, tiếp tục dùng lenalidomide đơn trị: 10 mg/lần/ngày vào ngày 1 - 21 của chu kỳ 28 ngày đến khi bệnh tiến triển.

Lenalidomide duy trì ở bệnh nhân đã trải qua cấy ghép tự thân: 

• Liều lenalidomide khuyến cáo là 10 mg/lần/ngày liên tục vào ngày 1 - 28 của mỗi chu kỳ 28 ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bất dung nạp thuốc.
• Sau 3 chu kỳ, liều có thể tăng lên 15 mg/ngày/lần nếu bệnh nhân dung nạp.

Đa u tủy đã từng sử dụng ít nhất một liệu pháp điều trị trước đó: 

Liều lenalidomide khuyến cáo là 25 mg/lần/ngày vào ngày 1 - 21 của chu kỳ 28 ngày.

Hội chứng loạn sinh tủy: 

Liều khuyến cáo của lenalidomide là 10 mg/lần/ngày vào ngày 1 - 21 của chu kỳ 28 ngày.

Lymphoma vùng viền (Mantle cell lymphoma):

Liều khuyến cáo của lenalidomide là 25 mg/lần/ngày vào ngày 1 - 21 của chu kỳ 28 ngày.

Lymphoma dạng nang:

Liều khuyến cáo của lenalidomide là 20 mg/lần/ngày vào ngày 1 - 21 của chu kỳ 28 ngày, điều trị đến 12 chu kỳ.

Trẻ em 

Lenalidomide không nên sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên từ sơ sinh đến dưới 18 tuổi vì lo ngại về tính an toàn của thuốc.

Đối tượng khác 

• Bệnh nhân cao tuổi: Vì bệnh nhân cao tuổi có nhiều khả năng bị suy giảm chức năng thận, nên cẩn thận trong việc lựa chọn liều lượng và cần thận trọng khi theo dõi chức năng thận.
• Bệnh nhân suy thận: Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận nhẹ. Bệnh nhân suy thận nặng (ClCr < 60 ml/phút) cần giảm liều theo chức năng thận.
• Bệnh nhân suy gan: Lenalidomide chưa được nghiên cứu chính thức ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan và không có khuyến cáo về liều lượng cụ thể.

Thường gặp 

Phù ngoại vi, mệt mỏi, chóng mặt, nhức đầu, dị cảm, ngứa, phát ban, khô da, giảm cân.

Hạ kali máu, tiêu chảy, buồn nôn, táo bón, viêm dạ dày ruột, giảm cảm giác thèm ăn, đau bụng, nôn.

Nhiễm trùng đường tiết niệu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, thiếu máu, cúm.

Co thắt cơ, suy nhược, đau khớp, đau lưng, chuột rút, đau nhức chân tay.

Viêm phế quản, viêm mũi họng, ho, viêm phổi, khó thở, viêm họng, chảy máu cam.

Nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm mũi, viêm xoang, sốt, phù, hạ huyết áp, tăng huyết áp, đau ngực, đánh trống ngực.

Huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi, suy tim, mất ngủ, bệnh thần kinh ngoại biên, đau, nhược cơ.

Khó thở, ớn lạnh, hôn mê, chóng mặt, đổ mồ hôi ban đêm, ban đỏ da, viêm mô tế bào, mất nước, suy giáp.

Hạ calci máu, hạ natri máu, chán ăn, đau bụng trên, rối loạn tiêu hóa, tiêu phân lỏng, nhiễm herpes simplex ở miệng.

Bí tiểu, sỏi niệu, bùng phát khối u, giảm bạch cầu lympho, sốt do giảm bạch cầu đa nhân trung tính.

Thiếu máu bất sản, ung thư tế bào vảy, giảm bạch cầu hạt, hội chứng loạn sinh tủy, tăng alanin aminotransferase máu, tăng bilirubin máu.

Phản ứng quá mẫn, nhiễm Herpes zoster, nhiễm trùng, nhiễm trùng huyết, đau cơ, sưng các chi, đau cơ xương.

Hội chứng suy thận, đau hầu họng, khó thở khi gắng sức, tràn dịch màng phổi, nhiễm trùng phổi, thiếu oxy, suy hô hấp, nhiễm trùng đường hô hấp.

Suy giảm sức khỏe thể chất, troponin tăng trong mẫu máu (troponin I).

Ít gặp 

Sốc phản vệ, phù mạch, viêm gan ứ mật, hội chứng DRESS và các triệu chứng toàn thân, bệnh mảnh ghép chống ký chủ, bệnh huyết học (suy giảm huy động tế bào gốc, thải ghép nội tạng,…

Không xác định tần suất 

Nhồi máu cơ tim cấp, cơn đau thắt ngực, huyết khối động mạch, rung nhĩ (bao gồm cả đợt kịch phát), nhịp tim chậm, rối loạn tim (rối loạn động mạch chủ), sốc tim, bệnh cơ tim.

Nhồi máu não, tai biến mạch máu não, thiếu máu cục bộ, bệnh tim thiếu máu cục bộ, sốc nhiễm trùng, xuất huyết dưới nhện.

Viêm tắc huyết khối tĩnh mạch nông, rối loạn nhịp trên thất, nhịp nhanh trên thất, nhịp tim nhanh, cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, huyết khối tĩnh mạch, thất điều.

Dáng đi bất thường, nhồi máu tiểu não, lú lẫn, trầm cảm, rối loạn ngôn ngữ, ngã, suy giảm ý thức, đau nửa đầu, chèn ép tủy sống.

Hồng ban đa dạng, ban đỏ, viêm da tróc vảy, phát ban dạng nang.

Bệnh gút, viêm khớp do gút, bệnh Graves, tăng natri huyết, hạ đường huyết.

Tắc đường mật, viêm túi mật (có thể cấp tính), tiêu chảy liên quan đến Clostridioides difficile, viêm đại tràng do Clostridioides difficile, polyp đại tràng, viêm túi thừa.

Khó nuốt, viêm dạ dày, xuất huyết dạ dày-ruột, đau dạ dày, bệnh trào ngược dạ dày - ruột.

Nhiễm trùng miệng, thoát vị bẹn (tắc nghẽn), tắc ruột (ruột non), thủng ruột, hội chứng ruột kích thích, viêm ruột kết do thiếu máu cục bộ.

Đau bụng dưới, tiêu phân đen, viêm tụy, áp - xe trực tràng và / hoặc vùng quanh trực tràng.

Tăng ure huyết, tiểu máu, đau vùng chậu, rối loạn đông máu mắc phải, bệnh bạch cầu cấp, ung thư biểu mô tế bào đáy của da.

Suy tủy xương, ung thư biểu mô phế quản, giảm hemoglobin, tan máu, thiếu máu tán huyết, u lympho ác tính, bệnh bạch cầu dòng tủy (cấp tính),…

Lưu ý chung

• Ức chế tủy xương: Độc tính huyết học (giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu) xảy ra ở đa số bệnh nhân.
• Ảnh hưởng đến thần kinh trung ương: Có thể gây chóng mặt hoặc mệt mỏi; thận trọng với bệnh nhân khi thực hiện các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo về tinh thần (ví dụ: Vận hành máy móc, lái xe).
• Phản ứng ngoài da: Các phản ứng da nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens - Johnson (SJS), hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN), và hội chứng DRESS, đã được báo cáo; có thể gây tử vong.
• Độc tính trên gan: Suy gan, bao gồm cả tử vong, đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ phối hợp lenalidomide và dexamethasone.
• Quá mẫn: Bao gồm phù mạch và phản ứng phản vệ, đã được báo cáo. Ngừng thuốc vĩnh viễn nếu bị phù mạch hoặc sốc phản vệ.
• Bệnh ác tính thứ phát: Bao gồm bệnh huyết học ác tính (chủ yếu là bạch cầu cấp dòng tủy và hội chứng loạn sinh tủy), khối u đặc ác tính và ung thư da không melanoma, đã được báo cáo khi lenalidomide khi được sử dụng để điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy và đa u tủy.
• Lenalidomide có liên quan đến sự gia tăng đáng kể nguy cơ biến cố huyết khối động mạch và tĩnh mạch ở bệnh nhân đa u tủy được điều trị bằng phác phối hợp lenalidomide và dexamethasone.
• Suy giáp và cường giáp đã được báo cáo khi điều trị bằng lenalidomide.
• Bùng phát khối u: Được quan sát trong các nghiên cứu lenalidomide khi điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho (CLL) và u lympho; biểu hiện lâm sàng bao gồm sốt nhẹ, đau, phát ban và sưng hạch bạch huyết. 
• Hội chứng ly giải khối u (có trường hợp tử vong) đã được báo cáo khi sử dụng lenalidomide.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không được sử dụng lenalidomide trên bệnh nhân có thai. Sử dụng lenalidomide trong thời kỳ mang thai có thể gây dị tật bẩm sinh hoặc chết phôi - thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Người ta không biết liệu lenalidomide có trong sữa mẹ hay không.
• Do khả năng xảy ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh bú sữa mẹ, không khuyến cáo việc cho con bú khi đang dùng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Lenalidomide có ảnh hưởng nhỏ hoặc trung bình đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Mệt mỏi, choáng váng, buồn ngủ, chóng mặt và mờ mắt đã được báo cáo khi sử dụng lenalidomide. Do đó, cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều Lenalidomide và xử trí

Quá liều và độc tính

Không có kinh nghiệm cụ thể trong việc quản lý quá liều lenalidomide, mặc dù trong các nghiên cứu, một số bệnh nhân đã dùng liều lên đến 150 mg, và trong các nghiên cứu đơn liều, một số bệnh nhân đã dùng liều lên đến 400 mg.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều, nên điều trị hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

Nếu quên liều trong khoảng thời gian:

• Chưa đến 12 giờ: Hãy uống thuốc ngay lập tức.
• Hơn 12 giờ: Bỏ qua liều đó và uống thuốc vào thời điểm của liều tiếp theo.