Pyridostigmine: Thuốc dùng điều trị bệnh nhược cơ

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Pyridostigmine bromide (Pyridostigmin bromid)

Loại thuốc

Thuốc kháng cholinesterase, thuốc chống nhược cơ

Dạng thuốc và hàm lượng

• Ống tiêm 5 mg/ml (2 ml). 
• Siro 60 mg/5 ml.
• Viên nén 60 mg.
• Viên nén giải phóng kéo dài 180 mg (60 mg được giải phóng ngay lập tức và 120 mg giải phóng sau 8 - 12 giờ).

Bệnh nhược cơ.

Quá liều thuốc giãn cơ kiểu khử cực.

Các trường hợp liệt ruột hoặc bí tiểu sau phẫu thuật.

Đề phòng nhiễm độc thần kinh do phơi nhiễm khí ga (Hội chứng Soman trong quân đội).

Pyridostigmine bromide là một chất kháng cholinesterase, do đó ức chế sự thủy phân của acetylcholin. Cơ chế tác dụng là cạnh tranh với acetylcholin gắn với enzym cholinesterase, do đó acetylcholin tích lũy ở các synap thần kinh phó giao cảm và tác dụng của acetylcholin được kéo dài và tăng lên. Với bản chất là một hợp chất amoni bậc bốn, pyridostigmine bromide gây ức chế thuận nghịch hoạt tính enzym cholinesterase có tác dụng giống neostigmine, nhưng tác dụng xuất hiện chậm và kéo dài hơn, vì thế thuốc được dùng chủ yếu trong điều trị bệnh nhược cơ. Khoảng cách giữa các liều của pyridostigmine dài hơn so với neostigmine, tạo thuận lợi trong điều trị bệnh nhược cơ. Vì thế có thể kết hợp pyridostigmine với neostigmine trong điều trị bệnh nhược cơ, thí dụ dùng pyridostigmine trong ngày và tối, neostigmin dùng vào buổi sáng.

Thuốc gây đáp ứng cholinergic toàn thân bao gồm tăng trương lực cơ xương và cơ ruột, co đồng tử, co thắt tử cung, co thắt phế quản, chậm nhịp tim, tăng tiết ở các tuyến ngoại tiết. Pyridostigmine có tác dụng giống cholin trực tiếp trên cơ xương.

Hấp thu

Pyridostigmine được hấp thu ít qua đường tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống của pyridostigmine chỉ khoảng 10 - 20%. Pyridostigmine được hấp thu nhiều nhất ở tá tràng. Pyridostigmine bắt đầu có tác dụng sau 15 - 30 phút khi sử dụng qua đường uống hoặc tiêm bắp và sau 2 - 5 phút khi tiêm tĩnh mạch và kéo dài trong 6 - 8 giờ đối với đường uống, 2 - 3 giờ với đường tiêm tĩnh mạch.

Phân bố

Pyridostigmine phân bố ở dịch ngoại bào. Thuốc không vào được hệ thần kinh trung ương. Thuốc qua nhau thai và làm giảm hoạt tính cholinesterase huyết tương thai nhi sau khi mẹ uống thuốc liều cao. Thể tích phân bố khoảng 19 ± 12 lít.

Chuyển hóa

Pyridostigmine bị thủy phân bởi cholinesterase và cũng bị chuyển hóa ở gan.

Thải trừ

Khoảng 80 - 90% pyridostigmine được bài tiết qua thận ở dạng không chuyển hóa, thuốc và chất chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu. Đặc biệt ở các người bệnh mất chức năng thận thì nửa đời thải trừ có thể kéo dài. Một phần rất nhỏ được thải qua sữa.

Tương tác Pyridostigmine với các thuốc khác

Pyridostigmine dùng đường tiêm đối kháng một cách hiệu quả tác dụng của các thuốc giãn cơ không khử cực (như tubocurarin, metocurin, galamin hoặc pancuronium) và tương tác này được sử dụng có lợi trong điều trị nhằm đảo nghịch sự giãn cơ sau phẫu thuật.

Atropin đối kháng với tác dụng muscarinic của pyridostigmine và tương tác này được sử dụng để chống các tác dụng muscarinic khi ngộ độc pyridostigmine.

Dexpanthenol có thể hiệp đồng tác dụng với pyridostigmine bằng cách tăng sản xuất acetylcholin.

Các thuốc kháng cholinesterase đôi khi có hiệu lực để đảo nghịch sự chẹn thần kinh - cơ do các kháng sinh aminoglycosid gây ra.

Các thuốc tăng tác dụng cũng như độc tính của pyridostigmine: thuốc chẹn beta, các chất tăng tiết cholin và succinylcholin.

Pyridostigmine có thể tăng mức độ tác dụng của các thuốc corticoid toàn thân, bạch quả và có thể làm giảm tác dụng của methocarbamol khi sử dụng đồng thời.

Tương kỵ thuốc

Tránh dùng pyridostigmine và atropin trong cùng một bơm tiêm.

Quá mẫn với các thuốc kháng cholinesterase hoặc bất kì thành phần nào của thuốc.

Người tắc ruột và tắc đường tiết niệu kiểu cơ học.

Cách dùng thuốc Pyridostigmine

Pyridostigmine bromide có thể uống hoặc tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch rất chậm.

Liều lượng

Liều lượng có thể thay đổi từng ngày, tùy theo tình trạng sức khỏe về thể chất và tinh thần của người bệnh. Liều phải điều chỉnh để đảm bảo người bệnh có nồng độ thuốc trong máu cao (cho tác dụng tốt) lúc phải gắng sức nhiều (thí dụ 30 - 45 phút trước khi ăn để giúp người bệnh khi khó nuốt). 

Pyridostigmine uống cùng với sữa hoặc thức ăn gây ít tác dụng phụ muscarinic.

Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi

Điều trị chứng nhược cơ với dạng uống (siro và viên nén): Có sự dao động liều lớn đối với từng bệnh nhân, mức liều thường từ 60 - 1500 mg/ngày và chia làm 5 - 6 liều. Liều thường dùng là 600 mg/ngày. Trước hết dùng liều 30 - 60 mg, cách 3 - 4 giờ một lần. Sau đó, liều duy trì: 60 - 1200 mg/ngày (thường dùng 600 mg).

Điều trị bệnh nhược cơ nặng với dạng uống, tác dụng kéo dài (viên nén giải phóng hoạt chất từ từ): 180 - 540 mg/lần; 1 hoặc 2 lần/ngày, cách nhau ít nhất 6 giờ.

Với dạng tiêm (tiêm tĩnh mạch rất chậm hoặc tiêm bắp): 2 mg/lần tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, cách 2 - 4 giờ/lần (xấp xỉ 1/30 của liều uống thường dùng) và cần theo dõi chặt chẽ các phản ứng cường giao cảm.

Điều trị liệt ruột và bí tiểu sau phẫu thuật với dạng uống: Liều thông thường là 60 - 240 mg mỗi ngày.

Trên thực tế, có thể sử dụng dung dịch pyridostigmine 0,25% - 0,5% để kích thích ruột khi bị liệt ruột sau phẫu thuật (tiêm dưới da, 1 - 3 ống/ngày; ống 1 ml; 0,1%): Tiêm 0,1 - 0,25 mg/kg/liều, thông thường liều 10 - 20 mg đủ hiệu quả.

Phòng hội chứng Soman - phơi nhiễm độc thần kinh do khí ga: Uống 30 mg mỗi 8 giờ, bắt đầu trước vài giờ khi phải tiếp xúc với hơi ga. Dừng sử dụng khi có dấu hiệu nhiễm độc thần kinh, sau đó điều trị bằng atropin và pralidoxim.

Trẻ em dưới 12 tuổi

Điều trị chứng nhược cơ với dạng uống (siro và viên nén): 

Tổng liều hàng ngày thường là 7 mg/kg thể trọng (hoặc 200 mg/m2 diện tích cơ thể) chia làm 5 hoặc 6 lần. 

Có thể dùng liều đầu tiên là 30 mg cho trẻ dưới 6 tuổi hoặc 60 mg cho trẻ 6 - 12 tuổi. Liều này được tăng thêm dần 15 - 30 mg hàng ngày, cho đến khi đạt được hiệu quả mong muốn, nhưng tổng liều không vượt quá 360 mg/ngày.

Điều trị bệnh nhược cơ nặng với dạng tiêm (tiêm tĩnh mạch rất chậm hoặc tiêm bắp):

Trẻ em: 50 - 150 microgam/kg thể trọng, tiêm bắp 4 - 6 giờ/lần. 

Trẻ sơ sinh: Neostigmine thường được ưa dùng hơn, tuy pyridostigmine cũng đã được dùng. Liều từ 50 - 150 microgam/kg, tiêm bắp hoặc 5 - 10 mg uống cách 4 - 6 giờ/lần. Ít khi phải điều trị quá 8 tuần tuổi.

Điều trị liệt ruột, bí tiểu sau phẫu thuật: Liều thông thường là 15 - 60 mg mỗi ngày.

Trên thực tế, có thể sử dụng dung dịch pyridostigmine 0,25% - 0,5% để kích thích ruột khi bị liệt ruột sau phẫu thuật (tiêm dưới da, 1 - 3 ống/ngày; ống 1 ml; 0,1%): Tiêm mức liều từ 0,1 - 0,25 mg/kg.

Đối tượng khác

Người cao tuổi: Cần sử dụng liều một cách thận trọng ở người cao tuổi do lo ngại về vấn đề suy giảm chức năng gan, thận, tim, nhiều bệnh đồng mắc và thuốc dùng kèm.

Người suy giảm chức năng thận: Thuốc được đào thải chủ yếu ở dạng không đổi qua thận, do đó có thể cần dùng liều thấp hơn ở những bệnh nhân bị bệnh thận và việc điều trị phải dựa trên việc hiệu chỉnh liều lượng theo tác dụng của thuốc.

Tác dụng phụ hay gặp nhất là nôn. 

Tác dụng phụ thường liên quan tới quá liều và thường thuộc 2 kiểu: Các triệu chứng giống muscarin và các triệu chứng giống nicotin.

Triệu chứng chính của quá liều trong trường hợp bệnh nhược cơ là làm tăng yếu cơ.

Thường gặp 

Tăng tiết mồ hôi, chán ăn.

Nhịp tim chậm, nhưng thỉnh thoảng lại có giai đoạn nhịp tim nhanh.

Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, tăng nhu động, đau bụng, tiết nước bọt.

Tăng tiết dịch, co thắt phế quản, viêm mũi. 

Yếu cơ, liệt nhẹ, co giật, co cứng cơ cục bộ

Tiểu tiện không chủ động.

Co đồng tử, tăng tiết nước mắt, mờ mắt, viêm kết mạc.

Ít gặp 

Chóng mặt.

Tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp. 

Thao thức, mất ngủ.

Hiếm gặp

Ngoài da, rụng tóc.

Lưu ý chung

Người động kinh, hen phế quản, nhịp tim chậm, mới tắc mạch vành, cường đối giao cảm, cường tuyến giáp, loạn nhịp tim hoặc loét dạ dày. Tránh uống liều cao ở những người mắc chứng ruột kết to hoặc giảm nhu động dạ dày - ruột.

Ở một số người, pyridostigmine bromide kéo dài tác dụng hơn neostigmine nên thường hay xảy ra các cơn tăng acetylcholin.

Khi sử dụng pyridostigmine để điều trị bệnh nhược cơ, cần lưu ý rằng, với cùng một liều thuốc kháng cholinesterase, có thể có những đáp ứng khác nhau ở những nhóm cơ riêng biệt: Gây yếu ở một nhóm cơ này trong khi đó lại làm tăng lực cơ ở nhóm khác. Những cơ ở cổ và các cơ nhai, nuốt thường là nhóm cơ đầu tiên bị yếu đi khi dùng thuốc quá liều. Phải đo dung tích sống bất cứ khi nào tăng liều để có thể điều chỉnh liều thuốc kháng cholinesterase nhằm đảm bảo tốt chức năng hô hấp.

Sử dụng thuốc có tác dụng chống tiết cholin hoặc tác dụng giống như atropin phải hết sức cẩn thận, vì các triệu chứng quá liều có thể bị che lấp.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Tính an toàn của pyridostigmine ở người mang thai vẫn chưa được xác định. Những thuốc kháng cholinesterase có thể gây kích thích tử cung và gây đẻ non khi tiêm tĩnh mạch cho người mang thai gần kỳ sinh. Tuy nhiên, pyridostigmine đã được sử dụng trong thai kỳ mà không gây dị dạng cho thai.

Đã quan sát được tình trạng yếu cơ tạm thời ở khoảng 10 - 20% trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng thuốc kháng cholinesterase để điều trị bệnh nhược cơ. Vì vậy, việc sử dụng pyridostigmine cho người mang thai cần phải cân nhắc giữa lợi ích và nguy hại cho mẹ và con. Khi cần thiết phải sử dụng pyridostigmine cho người mẹ bị nhược cơ, có thể sử dụng một liều 1 giờ trước khi chuyển dạ ở giai đoạn hai để dễ dàng sinh nở và cần theo dõi trẻ sơ sinh trong suốt quá trình và ngay sau sinh.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Pyridostigmine bài tiết một phần vào sữa mẹ, vì vậy không nên dùng khi cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Pyridostigmine bromide có thể gây ra một số rối loạn co đồng tử và điều tiết của mắt, làm giảm thị lực, do đó có thể ảnh hưởng đến khả năng phản ứng, lái xe và vận hành máy móc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Triệu chứng quá liều: Cơn tăng tiết acetylcholine

Tác dụng muscarinic: Đau quặn bụng, tăng nhu động ruột, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, tăng tiết nước bọt và dịch phế quản, toát mồ hôi, co đồng tử.

Tác dụng nicotinic: Yếu cơ, co cứng cơ cục bộ và chuột rút

Kích động, thao thức, mất phản xạ, nói líu nhíu.

Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, ngừng tim.

Các triệu chứng tiêu hóa xảy ra sớm nhất sau khi uống thuốc: Chán ăn, buồn nôn, nôn, chuột rút bụng, tiêu chảy.

Cách xử lý khi quá liều Pyridostigmine

Ngừng thuốc ngay lập tức. 

Những tác dụng muscarinic là nặng nhất và có thể kiểm soát bằng atropin (2 mg, tiêm tĩnh mạch, sau đó tiêm bắp, cứ 2 - 4 giờ một lần, tùy theo cần thiết, để giảm khó thở), nhưng phải tránh quá liều atropin.

Những tác dụng trên cơ xương sau quá liều pyridostigmine không dịu bớt khi điều trị bằng atropin.

Người bệnh ngộ độc do dùng thuốc kháng cholinesterase không được dùng aminophylin, morphin, phenothiazin, thuốc an thần kinh, reserpin, succinylcholin, theophylin hoặc không được truyền một lượng dịch lớn.