Thuốc chống sốt rét Quinine

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Quinine (quinin)

Loại thuốc

Thuốc chống sốt rét

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 300 mg (dưới dạng quinine dihydrochloride hoặc quinine hydrochloride).

Viên nén bao: 125 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg (dưới dạng quinine sulfate).

Viên nang: 324 mg (dưới dạng quinine sulfate).

Ống tiêm: 300 mg/1 mL, 600 mg/2 mL (dạng quinine dihydrochloride).

Ống tiêm quinoserum 100 mg/10 mL (quinine dihydrochloride trong dung dịch natri chloride 0,9%).

100 mg quinine base khan tương ứng với: 122 mg quinine dihydrochloride, 122 mg quinine hydrochloride, 121 mg quinine sulfate, 122 mg quinine ethylcarbonate (là chất không đắng), 130 mg quinine hydrobromide, 169 mg quinine bisulfate.

Các dạng muối quinine sulfate, hydrochloride, dihydrochloride và ethylcarbonate có hàm lượng quinine base gần bằng nhau.

Điều trị bệnh sốt rét:

• Sốt rét không biến chứng do Plasmodium falciparum.
• Sốt rét không biến chứng do P. vivax kháng chloroquine.
• Sốt rét không biến chứng chưa xác định được loại ký sinh trùng sốt rét, hoặc hỗn hợp.
• Sốt rét nặng, có biến chứng: Quinine tiêm, phối hợp với 1 số thuốc khác.

Điều trị bệnh Babesia.

Tác dụng trên ký sinh trùng sốt rét:

Quinine có tác dụng chủ yếu diệt nhanh thể phân liệt của Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae; ít tác dụng lên thể thoa trùng và các thể tiền hồng cầu. Thuốc có tác dụng diệt thể giao tử của P. vivax, P. malariae, không có tác dụng diệt thể giao tử của P. falciparum. Do đó không dùng quinine để phòng bệnh.

Quinine độc và tác dụng kém hơn chloroquine trong phòng và điều trị sốt rét nhưng có giá trị đặc biệt để điều trị sốt rét nặng và sốt rét ác tính do P. falciparum kháng cloroquine hoặc do các chủng đa kháng với nhiều thuốc sốt rét khác gây ra.

Quinine cũng có thể bị kháng đặc biệt đối với P. falciparum, khi điều trị phải dùng phối hợp với một thuốc diệt thể phân liệt ở máu có tác dụng chậm hơn như sulfadoxine hoặc tetracycline.

Cơ chế tác dụng của quinine trên ký sinh trùng sốt rét là ngăn cản tổng hợp acid nucleic hoặc giảm chức năng của tiêu thể. Quinine làm giảm hấp thụ oxy và chuyển hóa carbohydrate, xen vào chuỗi ADN, làm gián đoạn quá trình nhân đôi và phiên mã của ký sinh trùng.

Hấp thu

Khi uống muối quinine, ở người khỏe mạnh, 76 – 88% thuốc được hấp thu và đạt nồng độ tối đa trong máu sau 1 – 3 giờ.

Phân bố

Quinine dễ dàng khuếch tán vào các mô của thai nhi.

Chuyển hóa

Quinine sulfate được chuyển hóa nhiều ở gan thành 4 chất chính, trong đó, 3-hydroxyquinine là chất chuyển hóa chính có hoạt tính kém hơn quinine sulfate.

Thải trừ

Quinine bài tiết chủ yếu qua thận với tỷ lệ từ < 5 – 20% ở dạng không biến đổi. Tăng bài tiết khi nước tiểu acid. Một phần quinine bài tiết vào dịch mật, nước bọt và sữa.

 

Tương tác với các thuốc khác

Các thuốc kháng acid chứa nhôm, magnesi có thể làm chậm hấp thu quinine qua đường tiêu hóa, vì vậy cần uống hai loại thuốc cách xa nhau.

Cimetidine làm giảm thanh thải ở thận, tăng thời gian bán thải của quinine nên làm tăng nồng độ quinine trong huyết tương.

Rifampicin có thể làm tăng tốc độ thải trừ quinine lên 6 lần, làm giảm nồng độ quinin trong huyết tương.

Các thuốc gây acid hóa nước tiểu có thể làm tăng thải trừ quinine vào nước tiểu.

Quinine làm chậm hấp thu và tăng nồng độ digoxin trong huyết tương (và các glycoside tim liên quan). Quinine làm tăng nồng độ warfarin trong huyết tương (và các chất chống đông liên quan). 

Quinine tăng tác dụng của các thuốc phong bế thần kinh - cơ và đối kháng với các thuốc ức chế acetylcholinesterase.

Tăng nguy cơ loạn nhịp thất nếu dùng với halofantrine hoặc các thuốc chống loạn nhịp như amiodarone, các thuốc kháng histamin astemizole, terfenadine, cisapride và thuốc chống loạn thần pimozide.

Có thể tăng nguy cơ co giật hoặc loạn nhịp thất nặng khi dùng quinine với mefloquine.

Tránh dùng đồng thời quinine với kháng sinh nhóm macrolide (erythromycin, troleandomycin), ritonavir, artemether, lumefantrine, conivaptan, silodosin, topotecan.

Dùng chung quinine với atorvastatin có thể tăng nguy cơ mắc bệnh về cơ hoặc tiêu cơ vân.

Quinine có thể làm tăng tác dụng của các thuốc chống tăng huyết áp, chống loạn thần (phenothiazine), carbamazepine, phenobarbital, colchicine, dapsone, dẫn chất theophylline.

Quinine có thể làm giảm tác dụng của codeine, tramadol.

Một số dược liệu có thể làm giảm nồng độ quinine trong máu (St John’s wort) hoặc gây hạ huyết áp quá mức (thuốc phiện California, tinh dầu tần, táo gai, cây tầm gửi, dừa cạn). 

Ketoconazole làm tăng hấp thu, giảm độ thanh thải của quinine khi dùng đồng thời.

Không dùng thuốc Quinine cho các trường hợp sau:

• Tiền sử quá mẫn với quinine, quinidine hoặc mefloquine, dị ứng với các đồ uống có chứa quinine làm gia vị.
• Ù tai, viêm dây thần kinh thị giác, tan huyết, nhược cơ, người có khoảng QT dài, thiếu hụt enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase.

Liều dùng Quinine

Người lớn

Sốt rét thể không biến chứng: 

Dùng 600 – 650 mg/lần x 3 lần/ngày, điều trị trong 7 ngày. 

Dự án Quốc gia phòng chống sốt rét Việt Nam dùng viên quinine sulfate 250 mg với liều 30 mg quinine sulfate/kg/ngày, chia 3 lần, trong 7 ngày.

Điều trị phối hợp:

Uống quinine với liều như trên, kết hợp với: 

• Doxycycline: 3 mg/kg/ngày, 1 lần/ngày, dùng trong 7 ngày (không dùng cho phụ nữ có thai).
• Clindamycin: 15 mg/kg/ngày, chia 2 lần/ngày, dùng trong 7 ngày (dùng được cho phụ nữ có thai).
• Hoặc quinine 650 mg/lần, 3 lần/ngày, trong 3 – 5 ngày, sau đó uống liều đơn 50 – 75 mg pyrimethamine phối hợp với 1 – 1,5 g sulfadoxine.

Sốt rét do P. falciparum nặng, ác tính hoặc có biến chứng, hoặc người bệnh không thể uống được:

Tốt nhất là tiêm truyền tĩnh mạch chậm.

Chú ý:

• Chuyển ngay sang đường uống khi có thể được. Khi tiêm truyền phải theo dõi tim mạch liên tục.
• Nếu trước đó người bệnh chưa điều trị quinine thì truyền tĩnh mạch với liều 20 mg/kg trong 8 giờ đầu, sau đó 10 mg/kg x 3 lần/ngày đến khi người bệnh uống được.
• Chuyển sang dùng quinine sulfate 30 mg/kg chia 3 lần/ngày, trong 7 ngày, nên phối hợp với doxycycline liều 3 mg/kg x 7 ngày, hoặc clindamycin liều 15 mg/kg/ngày x 7 ngày.
• Nếu đã từng điều trị quinine, dùng liều 7 mg quinine dihydrochloride/kg, truyền trong 30 phút rồi chuyển sang liều duy trì 10 mg/kg trong 4 giờ, cách 8 giờ truyền một lần.
• Hoặc dùng liều khởi đầu là 20 mg/kg (tối đa 1,4 g) tiêm truyền trong 4 giờ, 8 giờ sau truyền các liều duy trì 10 mg/kg trong 4 giờ.
• Nếu thời gian kéo dài trên 48 giờ thì cần giảm 1/3 hoặc 1/2 liều.
• Nếu không truyền tĩnh mạch được có thể tiêm bắp với liều 20 mg/kg, sau đó cách 8 giờ dùng một liều duy trì 10 mg/kg.

Sốt rét não:

Truyền 20 mg/kg trong 4 giờ rồi chuyển sang liều duy trì 10 mg/kg trong 2 giờ, cách 8 giờ truyền 1 lần, trong vòng 7 ngày.

Khi chuyển sang đường uống, dùng liều 10 mg/kg mỗi 8 giờ, trong 7 ngày.

Bệnh Babesia:

Liều quinine (muối) đường uống 650 mg/lần x 3 lần/ngày, kết hợp với tiêm tĩnh mạch clindamycin 300 – 600 mg/lần x 4 lần/ngày hoặc uống 600 mg/lần x 3 lần/ngày, trong 7 – 10 ngày.

Trẻ em

Sốt rét thể không biến chứng:

Liều 10 mg/kg x 3 lần/ngày, tối đa 600 mg, trong 7 ngày.

Hoặc dùng liều theo bảng sau (theo dự án Quốc gia phòng chống sốt rét Việt Nam):

Tuổi	Liều trong 1 ngày (viên quinine sulfate 250mg)
Dưới 1 tuổi	1 viên
Từ 1 đến dưới 5 tuổi	1,5 viên
Từ 5 đến dưới 12 tuổi	3 viên
Từ 12 đến dưới 15 tuổi	5 viên
Từ 15 tuổi trở lên	6 viên

Điều trị phối hợp: 

• Trẻ em < 8 tuổi: Quinine 10 mg/kg x 3 lần/ngày x 7 ngày kết hợp với clindamycin 15 mg/kg/ngày, chia 2 lần/ngày x 7 ngày.
• Trẻ em ≥ 8 tuổi: Liều quinine 10 mg/kg x 3 lần/ngày x 7 ngày kết hợp với: Clindamycin 15 mg/kg/ngày, chia 2 lần/ngày x 7 ngày; hoặc doxycycline 2,2mg/kg x 2 lần/ngày x 7 ngày (liều tối đa 100 mg); hoặc tetracycline 25 mg/kg/ngày, chia 4 lần/ngày x 7 ngày (liều tối đa 250 mg).

Bệnh Babesia:

Uống 25 mg quinine (muối)/kg, chia 3 lần/ngày và 20 – 40 mg clindamycin/kg, chia 3 lần/ngày.

Đối tượng khác 

Bệnh nhân suy thận:

Thường chỉ dùng thuốc 2 hoặc 1 lần/ngày, kể cả người bệnh thẩm tách máu, giảm liều, tăng khoảng cách như sau:

Độ thanh thải creatinine (mL/phút)	Khoảng cách liều (giờ)
50	8
10 – 50	8 – 12
< 10	24

Suy thận mạn nặng, không thẩm phân máu:

Liều uống ban đầu 648 mg, sau đó cứ 12 giờ dùng 324 mg.

Thẩm phân phúc mạc:

Liều dùng như đối với ClCr < 10 mL/phút. 

Lọc máu động - tĩnh mạch liên tục hoặc thẩm phân máu:

Liều dùng như đối với ClCr từ 10 – 50 mL/phút.

Giảm liều tiêm duy trì tới 5 – 7 mg quinine (muối)/kg cho người bệnh suy thận nặng.

Cách dùng

Dung dịch truyền chỉ pha trước khi dùng.

Với dạng thuốc uống, có thể dùng chung với thức ăn để giảm kích ứng đường tiêu hoá.

Ở Việt Nam, sốt rét chủ yếu do P. falciparum (khoảng 80%), một phần do P. Vivax (khoảng 20%). Khi dùng điều trị sốt rét do P. falciparum, không được dùng một thuốc sốt rét đơn thuần, phải phối hợp để hạn chế kháng thuốc và tăng hiệu lực chữa bệnh.

Quinine thường được phối hợp với clindamycin, tetracycline hoặc doxycycline.

Thường gặp 

Đau đầu, mờ mắt, thay đổi thị lực, ù tai, tiêu chảy, giảm thính lực, buồn nôn, nôn.

Ít gặp 

Kích thích, mê sảng, lo âu, lú lẫn, chán ăn.

Khó thở, hen, đau thắt ngực, yếu cơ, đau cơ, block nhĩ thất, nhịp tim chậm, đánh trống ngực, kéo dài khoảng QT, hạ huyết áp, ngất.

Hiếm gặp

Sốt, thiếu máu tán huyết, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, hạ đường huyết (đặc biệt sau khi tiêm), giảm prothrombin, tan huyết, xuất huyết, hội chứng tăng urea huyết và tan máu, rối loạn đông máu.

Mày đay, viêm mạch, hội chứng Stevens - Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc.

Suy thận, viêm thận kẽ cấp, hemoglobin niệu.

Viêm gan, viêm gan u hạt, vàng da.

Lưu ý chung 

Phải ngừng quinine ngay khi xuất hiện triệu chứng tan huyết.

Tránh dùng khi có thai (trừ trường hợp bị sốt rét nặng, ác tính). 

Thận trọng với những người có biểu hiện quá mẫn với quinine, quinidine hoặc mefloquine, đặc biệt khi có các biểu hiện ở da, phù mạch, các triệu chứng về thị giác hoặc thính giác; người bệnh có rung nhĩ - thất, loạn nhịp, bệnh tim nặng, hạ đường huyết, suy thận. Cần theo dõi và giảm liều. Tiêm tĩnh mạch hoặc truyền chậm, tiêm bắp sâu và thay đổi vị trí tiêm.

Hội chứng quinine có thể xảy ra khi sử dụng quinine. Các biểu hiện bao gồm: Đau đầu, giãn mạch, đổ mồ hôi, ù tai, buồn nôn, chóng mặt, nhìn mờ… Hầu hết các biểu hiện này sẽ mất đi khi ngừng dùng quinine.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Mức độ an toàn đối với phụ nữ có thai: loại C (theo phân loại của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ, FDA).

Chỉ dùng quinine khi bị sốt rét nặng, ác tính khi không có thuốc nào khác thích hợp điều trị.

Ở liều điều trị: Quinine không gây khuyết tật khi sinh nhưng làm tăng insulin, gây hạ đường huyết nặng ở người mang thai. Quinine có thể gây xuất huyết giảm tiểu cầu ở mẹ và trẻ mới sinh, có thể gây tan huyết do thiếu enzyme G6PD ở trẻ mới sinh.

Ở liều cao: Quinine có thể gây ra các loại khuyết tật khác nhau và độc hại đối với thính giác, gây co bóp tử cung và sảy thai. Quinine có tác dụng trợ sinh ở ba tháng cuối thai kỳ.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Quinine bài tiết một lượng nhỏ qua sữa. Không thấy tác dụng có hại đến trẻ bú mẹ, vì vậy quinine dùng được với người cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Thuốc có thể làm mờ mắt, đổi màu sắc khi nhìn hoặc ù tai, có thể nguy hiểm khi lái xe hoặc điều khiển máy móc.

Quá liều Quinine và xử trí

Quá liều và độc tính

Các triệu chứng ngộ độc cấp tính gồm buồn nôn, nôn, ù tai, nhức đầu, chóng mặt, mờ mắt, mắt đỏ, giảm thị lực, mù do giãn cứng đồng tử, sốt, lú lẫn, động kinh.

Ngộ độc mạn tính do quinine gây ra: Tán huyết nặng, hemoglobin huyết, hemoglobin niệu, nếu không chữa có thể gây suy thận và tử vong.

Các triệu chứng nghiêm trọng khi dùng thuốc quá liều: Co giật, suy giảm ý thức, hôn mê, ức chế hô hấp, kéo dài khoảng QT, loạn nhịp thất, sốc tim, suy thận.

Cách xử lý khi quá liều

Chủ yếu là điều trị triệu chứng và hỗ trợ, chú ý duy trì huyết áp, hô hấp, chức năng thận và chữa loạn nhịp tim. Các biện pháp bao gồm: 

• Hạn chế hấp thu: Uống than hoạt tính, liều 25 – 50 g (trong vòng 2 giờ sau khi uống thuốc), rửa dạ dày, ruột.
• Tăng thải trừ: Uống than hoạt ở dạng hạt, khởi đầu uống 50 g sau đó cứ 4 giờ uống 25 g, lặp lại nhiều lần.
• Pḥòng hoặc phục hồi tổn thương võng mạc bằng cách dùng thuốc giãn mạch và phong bế hạch sao.
• Trường hợp nhiễm độc tim nặng: Dùng thuốc tăng lực co cơ như isoprenaline, dopamine hoặc prenalterol.
• Chữa co giật: Dùng diazepam 5 – 10 mg, trẻ em dùng 0,1 – 0,2 mg/ kg.
• Điều trị loạn nhịp tim theo loại loạn nhịp, mức độ và tình trạng tim.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.