Ribavirin: Thuốc kháng virus

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ribavirin

Loại thuốc

Thuốc kháng virus.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang 200 mg, 400 mg. 

Viên nén 500 mg.

Thuốc bột để pha dung dịch tiêm hoặc hít: Lọ 6 g.

Dạng đóng gói phối hợp nang Ribavirin 200 mg cùng với lọ bột pha tiêm Peginterferon alpha-2b các hàm lượng 50, 80, 100, 120 microgam (Pegetron).

Nhiễm virus hợp bào hô hấp (RSV) ở đường hô hấp dưới (bao gồm viêm tiểu phế quản và viêm phổi) ở trẻ em có nhiều nguy cơ (kể cả trẻ đẻ non, dị dạng bẩm sinh ở tim, phổi, suy dinh dưỡng, suy giảm miễn dịch,...) phải nằm viện. Mặc dù có thể bắt đầu điều trị trước khi có kết quả chẩn đoán, nhưng chỉ nên tiếp tục dùng ribavirin khi chắc chắn có nhiễm RSV. Do vậy, phải chẩn đoán nhanh và có kết quả sớm.

Một số sốt xuất huyết do virus bao gồm sốt Lassa, sốt xuất huyết kèm hội chứng thận, hội chứng phổi (do nhiễm Hantavirus), sốt xuất huyết vùng Crimean-Congo.

Cúm virus A hoặc B: Điều trị bắt đầu sớm trong vòng 24 giờ đầu. Tuy nhiên, ribavirin không phải là thuốc lựa chọn đầu tiên, chỉ nên dùng khi bệnh vừa mới phát, tốt nhất là trong vòng 6 giờ.

Nhiễm virus viêm gan C mạn tính ở người có bệnh gan còn bù (chưa suy) chưa điều trị với interferon hoặc tái phát sau điều trị interferon alpha-2b: Phối hợp với interferon alpha-2b hoặc peginterferon alpha-2b, dùng riêng ribavirin không có tác dụng. Phác đồ này có hiệu quả với cả trường hợp viêm gan C có đồng nhiễm HIV.

Ribavirin là một nucleoside tổng hợp có cấu trúc giống guanosine. Thuốc gây cản trở tổng hợp RNA và DNA của virus, sau đó ức chế tổng hợp protein và sao chép virus.

In vitro, ribavirin có tác dụng chủ yếu trên tế bào nhiễm virus nhạy cảm, tuy nhiên tùy loại virus, đã thấy trường hợp tác dụng ức chế xảy ra ở các tế bào bình thường mạnh hơn tế bào nhiễm như tế bào nhiễm virus viêm dạ dày.

Hấp thu

Dược động học của ribavirin thay đổi nhiều giữa các dạng thuốc do đường dùng và cách dùng khác nhau. Khi dùng dưới dạng hít qua mũi hoặc miệng, thuốc được hấp thu vào cơ thể, nồng độ thuốc đạt được cao nhất ở các chất tiết đường hô hấp và hồng cầu, cao hơn nhiều nồng độ trong huyết tương.

Sau khi uống, thuốc được hấp thu nhanh, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong vòng 1 - 2 giờ.

Phân bố

Thuốc phân bố vào huyết tương, các chất tiết đường hô hấp và hồng cầu. Ribavirin có phân bố vào dịch não tủy nhưng chậm. Chưa biết ribavirin có qua nhau thai hoặc vào sữa mẹ hay không. Thuốc liên kết với protein huyết tương rất ít.

Chuyển hóa

Trong tế bào, ribavirin được phosphoryl hóa có hồi phục thành mono-, di-, và tri-phosphate, dạng mono và triphosphate có hoạt tính mạnh hơn. Ngoài ra, thuốc cũng bị deribosyl hóa và thủy phân amide để tạo thành triazole carboxyacid.

Thải trừ

Ribavirin thải trừ rất chậm và qua nhiều pha, tùy theo đường dùng và tình trạng người bệnh. Ribavirin thải trừ chủ yếu qua đường thận dưới dạng không đổi và chất chuyển hóa

Tương tác với các thuốc khác

Dùng đồng thời ribavirin dạng uống với các thuốc kháng acid có chứa magnesi, nhôm và simethicon làm giảm diện tích dưới đường cong của ribavirin.

Ribavirin có thể gây tăng nguy cơ giảm bạch cầu trung tính của interferon, phải thận trọng khi phối hợp. 

Các chất ức chế phiên mã ngược nucleosid (NRTI) như stavudin, zidovudin, lamivudin khi dùng chung với ribavirin có thể gây tăng nguy cơ các phản ứng bất lợi liên quan tới rối loạn ty thể như suy gan có thể tử vong, bệnh thần kinh ngoại biên, viêm tụy, nhiễm độc acid lactic. Do vậy tránh dùng đồng thời với các thuốc này và không dùng chung với didanosin.

Tương tác với thực phẩm

Tránh dùng đồng thời ribavirin rượu vì rượu có thể làm trầm trọng thêm tình trạng của bệnh.

Dùng ribavirin cùng với bữa ăn nhiều chất béo làm chậm sự hấp thu, làm tăng AUC và Cmax của ribavirin.

Không dùng thuốc Ribavirin cho các trường hợp sau:

• Mẫn cảm với ribavirin hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Phụ nữ mang thai, có ý định mang thai, đồng thời chống chỉ định cả với người có quan hệ tình dục với đối tượng này.
• Phụ nữ đang cho con bú.
• Thiếu máu cơ tim, bệnh tim nặng, bệnh tim chưa được kiểm soát hoặc chưa ổn định trong trong vòng 6 tháng.
• Bệnh thận nặng, bao gồm cả những người bị suy thận mạn hoặc có ClCr < 50 ml/phút hoặc người bệnh đang phải lọc máu.
• Thiếu máu, bệnh về hemoglobin như bệnh thiếu máu hồng cầu liềm, bệnh thiếu máu Địa trung hải (Thalassemi).
• Chống chỉ định dùng đồng thời ribavirin và peginterferon alfa hoặc interferon alpha cho những bệnh nhân bị rối loạn tâm thần, viêm gan tự miễn, suy gan nặng, xơ gan mất bù, xơ gan có nhiễm HCV mạn tính, xơ gan mất bù đồng nhiễm HIV trước và trong khi điều trị.
• Chống chỉ định dùng đồng thời ribavirin và didanosin vì có thể xảy ra phản ứng bất lợi nghiêm trọng.
• Không dùng thuốc dạng khí dung cho người cao tuổi.

Liều dùng Ribavirin

Người lớn

Liều dùng tùy thuộc vào bệnh và đường dùng, loại chế phẩm. 

Liều hít thông thường: Phun sương dung dịch có nồng độ khoảng 20 mg/ml (tương đương khoảng 190 microgam/lít khí dung) cung cấp qua mũ chụp, lều, mặt nạ hoặc máy thở. Phun với tốc độ khoảng 12,5 lít/phút.

Cúm virus A hoặc B:

• Điều trị sớm trong vòng 24 giờ đầu có triệu chứng cúm. Bắt đầu càng sớm càng tốt ngay sau khi nhập viện, phun liên tục tới 16 - 18 giờ.
• Tiếp tục phun khoảng 12 giờ mỗi ngày (3 lần, mỗi lần 4 giờ) vào ngày thứ 2 và thứ 3, và phun khoảng 4 giờ ngày thứ 4 (cuối cùng).

Viêm gan C mạn tính:

• Dùng ribavirin dạng uống phối hợp với interferon.
• Uống trung bình 800 mg/ngày, chia làm 2 lần. Liều có thể điều chỉnh theo cân nặng (tới 1200 mg/ngày với người trên 85 kg).
• Luôn dùng ribavirin phối hợp với interferon (3 - 5 triệu đơn vị quốc tế/lần, tiêm 3 lần/tuần) hoặc peginterferon liều 1,5 microgam/kg/ lần (tiêm 1 lần/tuần).

Thời gian điều trị: Thời gian điều trị tùy thuộc vào kiểu gien (genotype) của virus viêm gan C, và tùy thuộc trước đó người bệnh đã hoặc chưa điều trị với interferon. Nhiễm virus viêm gan C (mono) loại kiểu gien 1, 4: 48 tuần; loại 2 và 3: 24 tuần; loại 5 và 6 chưa có kinh nghiệm. Trường hợp đồng nhiễm HIV, điều trị trong 48 tuần, không phân biệt loại di truyền nào.

Các trường hợp đã điều trị với interferon bị tái phát: Điều trị tiếp phối hợp với ribavirin trong 24 tuần.

Hiệu quả và độ an toàn của phác đồ phối hợp này khi điều trị kéo dài trên 6 tháng chưa được xác định.

Đến tuần 24, kiểm tra xem điều trị có đáp ứng không bằng cách đo nồng độ ARN HCV huyết thanh. Nếu không có đáp ứng, nên ngừng thuốc vì nhiều khả năng không hiệu quả nếu điều trị thêm.

Sốt xuất huyết (sốt Lassa, sốt do virus): 

• Điều trị: Tiêm truyền tĩnh mạch liều nạp 30 mg/kg, tiếp theo liều 16 mg/kg, 6 giờ truyền một lần trong 4 ngày; sau đó 8 mg/kg, 8 giờ truyền một lần trong 6 ngày. Thời gian truyền mỗi liều trong khoảng 15 - 20 phút. Tổng đợt điều trị khoảng 10 ngày.
• Dự phòng: Khi có nguy cơ phơi nhiễm cao, uống 500 - 600 mg, 4 lần/ngày, trong 7 - 10 ngày.

Trẻ em

Nhiễm RSV nặng đường hô hấp dưới ở trẻ nhỏ: Phun trong khoảng 12 - 18 giờ. Thời gian điều trị từ 3 - 7 ngày.

Điều trị bằng ribavirin không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên (<18 tuổi) do không đủ dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả khi kết hợp với các sản phẩm thuốc khác để điều trị viêm gan C. Chỉ có một số hạn chế dữ liệu an toàn và hiệu quả có sẵn ở trẻ em và thanh thiếu niên (6-18 tuổi) khi kết hợp với peginterferon alfa-2a. Cần đánh giá lợi ích/rủi ro theo từng trường hợp liên quan đến việc sử dụng ribavirin ở trẻ em.

Viêm gan C mạn tính:

Dùng ribavirin dạng uống phối hợp với interferon. 

Trẻ em trên 3 tuổi: 15 mg/kg cân nặng/ngày, chia làm 2 lần.

Sốt xuất huyết (sốt Lassa, sốt do virus):

Điều trị: Trẻ em trên 10 tuổi: Dùng giống liều người lớn.

Dự phòng: Trẻ em 6 - 9 tuổi: Uống 400 mg/lần, 4 lần/ngày, trong 7 - 10 ngày; trẻ dưới 6 tuổi, liều chưa xác định.

Đối tượng khác

Người suy thận: Tổng liều ribavirin hàng ngày nên giảm đối với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ≤ 50 ml/phút. 

• ClCr 30 – 50 ml/phút: Liều luân phiên mỗi ngày: 200 mg và 400 mg.
• ClCr < 30 ml/phút và chạy thận nhân tạo: 200 mg/ngày.

Người suy gan: Không cần điều chỉnh liều.

Người cao tuổi: Chức năng thận phải được xác định trước khi dùng ribavirin.

Cách dùng

Đường dùng ribavirin thường phụ thuộc vào bệnh. Với trường hợp nhiễm RSV và cúm do virus có triệu chứng nặng ở đường hô hấp, dùng đường hít có hiệu quả hơn đường uống.

Trường hợp viêm gan C, chủ yếu dùng dạng thuốc uống kết hợp với interferon alpha-2b. Sốt xuất huyết có thể dùng cả dạng uống và tiêm.

Dùng thuốc theo đường hít:

Sử dụng máy khí dung tiểu phân nhỏ, thường do nhà sản xuất cung cấp kèm theo thuốc, ví dụ loại SPAG-2. Trước khi dùng, đọc kỹ tài liệu hướng dẫn sử dụng máy khí dung, cách pha thuốc và điều chỉnh tốc độ.

Dung dịch ribavirin được cho vào máy khí dung qua lều oxygen, hoặc qua mặt nạ. Nồng độ dung dịch thuốc được khuyến cáo sử dụng là 20 mg/ml, qua máy khí dung SPAG-2 có thể cho nồng độ thuốc trung bình khoảng 190 microgam/lít không khí, dùng trong 12 giờ.

Khi cần hô hấp hỗ trợ, có thể dùng máy thở kết hợp với máy khí dung SPAG-2. Liều lượng tương tự như khi không dùng máy thở, nhưng phải chú ý không để thuốc kết tủa trong máy thở và ống đặt nội khí quản. Cách 1 - 2 giờ/lần phải hút ống đặt nội khí quản và giám sát thường xuyên (cách 2 - 4 giờ/lần) áp lực phổi; màng lọc vi khuẩn phải thay luôn (cách 4 giờ/lần), kiểm tra áp lực ống thông khí...

Cách pha dung dịch để tiêm hoặc hít:

Cho khoảng 75 ml nước vô khuẩn để pha thuốc tiêm vào lọ chứa 6 g ribavirin, lắc cho tan rồi chuyển vào bình chứa của máy khí dung. Thêm nước vô khuẩn pha tiêm vào bình chứa để có thể tích cuối cùng là 300 ml, dung dịch có nồng độ khoảng 20 mg/ml. Không dùng bất kỳ một dung môi nào khác có chứa chất phụ để pha thuốc.

Thường gặp 

Đường hít: Suy hô hấp nặng lên.

Đường uống (thường gặp khi phối hợp với interferon alpha-2b):

Nhức đầu, mệt mỏi, run, sốt, triệu chứng giả cúm, nhược cơ, giảm cân.

Giảm hemoglobin, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, sưng hạch.

Buồn nôn, chán ăn, tiêu chảy, đau bụng, nôn, khô miệng, táo bón, trướng bụng, chảy máu lợi, viêm loét miệng, viêm tụy.

Nhịp tim nhanh, tăng/hạ huyết áp.

Đau cơ, đau khớp, đau cơ vân.

Loạn cảm, cơn bốc hỏa, lú lẫn, tăng cảm giác, chóng mặt.

Trầm cảm, dễ bị kích thích, mất ngủ, lo âu, giảm tập trung, dễ xúc cảm.

Rụng tóc, ngứa, da khô, nổi mẩn, nổi ban, tăng tiết mồ hôi.

Viêm họng, viêm mũi, xoang, ho, khó thở, đau ngực.

Rối loạn vị giác và thị giác, ù tai, giảm thính lực.

Rối loạn kinh nguyệt, thiểu năng hoặc cường năng tuyến giáp, giảm ham muốn tình dục.

Lãng trí, nhiễm nấm, nhiễm virus khác.

Ít gặp 

Đường hít: Viêm phổi do vi khuẩn.

Đường uống (thường gặp khi phối hợp với interferon alpha-2b): Trầm cảm, ý muốn tự sát.

Hiếm gặp

Đường hít: Thiếu máu, thiếu máu tán huyết.

Đường uống (thường gặp khi phối hợp với interferon alpha-2b): Thiếu máu tán huyết; co thắt phế quản (ở người có tiền sử hen, bị hội chứng thông khí tắc nghẽn dùng thuốc dạng khí dung), viêm phổi kẽ tiến triển nặng; viêm màng tiếp hợp.

Lưu ý chung

Thận trọng khi dùng thuốc cho người dưới 18 tuổi, nhất là khi phối hợp với interferon alpha-2b vì chưa rõ tác dụng và an toàn của thuốc ở lứa tuổi này.

Một số triệu chứng rối loạn tâm thần đã gặp ở những bệnh nhân dùng ribavirin phối hợp với interferon alpha-2b như mất ngủ, kích thích, trầm cảm, muốn tự tử, không kể ở người có tiền sử hay không có tiền sử bệnh tâm thần.

Do vậy, cần theo dõi và thận trọng khi dùng ribavirin uống phối hợp với interferon alpha-2b, đặc biệt ở người có bệnh sử rối loạn tâm thần, trầm cảm.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ: Phải chắc chắn không mang thai hoặc không có ý định mang thai trong thời gian điều trị và nhiều tháng sau thời gian điều trị, vì thuốc có tiềm năng gây quái thai.

Không nên dùng thuốc cho người đang dùng ma túy theo đường tiêm (nguy cơ bị tái nhiễm cao) và người nghiện rượu nặng (nguy cơ làm tăng tổn thương ở gan).

Ribavirin gây những rối loạn về máu, nên phải xét nghiệm máu (hồng cầu, bạch cầu, công thức bạch cầu, tiểu cầu, thời gian máu đông) trước khi dùng thuốc. Đồng thời, theo dõi và xét nghiệm máu vào các tuần điều trị thứ 2, thứ 4 và định kỳ sau đó tùy theo tình trạng lâm sàng để có thể kịp thời phát hiện tình trạng thiếu máu.

Khi dùng thuốc dưới dạng khí dung, phải chú ý không để thuốc khuếch tán ra môi trường xung quanh, phải theo dõi xem thuốc có bị kết tủa trong máy thở. Thuốc hít không thể thay thế được liệu pháp hỗ trợ hô hấp và bù dịch ở trẻ nhỏ bị suy hô hấp nặng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Ribavirin độc với thai và gây quái thai. Không được dùng cho phụ nữ mang thai. Trước khi cho phụ nữ dùng thuốc phải xét nghiệm chắc chắn không mang thai.

Phụ nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ phải dùng các biện pháp tránh thai có hiệu quả trong thời gian điều trị và trong 6 tháng sau khi đã ngừng thuốc. Nếu có thai trong thời gian này thì phải thông báo cho người bệnh biết về nguy cơ gây quái thai của thuốc.

Nam giới được điều trị bằng ribavirin cũng phải áp dụng các biện pháp tránh thai trong thời gian điều trị và trong 6 - 7 tháng sau khi ngừng thuốc.

Cần có biện pháp hỗ trợ, bảo vệ cho những nhân viên y tế mang thai hoặc có thể có thai khi tiếp xúc với người bệnh đang điều trị bằng ribavirin qua mặt nạ hoặc lều oxygen để tránh hít phải ribavirin. Nếu có thể thì tốt nhất là cho những nhân viên này tạm chuyển làm công việc khác.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa rõ thuốc có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Để tránh tác dụng phụ của thuốc lên trẻ đang bú, không dùng cho phụ nữ cho con bú. 

Ngừng cho con bú trước khi bắt đầu dùng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Ribavirin không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Tuy nhiên, các thuốc khác khi phối hợp với ribavirin có thể ảnh hưởng. Do đó, bệnh nhân mệt mỏi, buồn ngủ hoặc lú lẫn trong khi điều trị phải thận trọng để tránh lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Rất ít thông báo về trường hợp ngộ độc do quá liều.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc đối kháng để có thể dùng điều trị đặc hiệu cho trường hợp ngộ độc quá liều. Nếu có xảy ra, điều trị theo triệu chứng.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.