Ranolazine (Ranexa) - Thuốc chống đau thắt ngực

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ranolazine

Loại thuốc

Thuốc điều trị đau thắt ngực; dẫn xuất của piperazine

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén phóng thích kéo dài 375 mg, 500 mg, 750 mg

Ranolazine được chỉ định để kiểm soát cơn đau thắt ngực ổn định mãn tính. Liệu pháp bổ sung để điều trị triệu chứng cho những bệnh nhân có cơn đau thắt ngực ổn định, ở những bệnh nhân không được kiểm soát hoặc không dung nạp với các liệu pháp trị liệu đầu tay (như thuốc chẹn beta và/hoặc thuốc chẹn kênh canxi).

Cơ chế chính xác của tác dụng chống đau thắt ngực của ranolazine chưa rõ, có thể liên quan đến việc bảo vệ sự sản xuất adenosine triphosphat (ATP) khỏi quá trình oxy hóa axit béo (tức là, ức chế một phần quá trình oxy hóa axit béo) để tạo ra quá trình oxy hóa glucose hiệu quả hơn, đặc biệt là khi nồng độ axit béo tự do tăng cao (ví dụ như trong thời kỳ thiếu máu cục bộ), dẫn đến giảm nhu cầu oxy và các triệu chứng của thiếu máu cục bộ mà không ảnh hưởng đến hoạt động của tim.

Ranolazine có tác dụng chống đau thắt ngực mà không phụ thuộc vào việc giảm nhịp tim hoặc huyết áp.

Có thể làm giảm cường độ của dòng natri muộn dẫn đến giảm thực sự nồng độ natri nội bào, đảo ngược tình trạng quá tải canxi, phục hồi chức năng bơm tâm thất và ngăn ngừa loạn nhịp tim do thiếu máu cục bộ.

Tác dụng kéo dài QT của ranolazine trên điện tâm đồ là kết quả của sự ức chế IKr, làm kéo dài điện thế hoạt động của thất.

Hấp thu

Sự hấp thu của thuốc không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống khoảng 2 – 5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình từ 35 – 50%.

Phân bố

Khoảng 62% ranolazine liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là alpha-1 acid glycoprotein và yếu với albumin. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình (V ss ) là khoảng 180 lít.

Chuyển hóa

Ranolazine được chuyển hóa tại gan và ruột chủ yếu qua enzyme CYP3A4 và một phần qua CYP2D6

Thải trừ

Bài tiết phần lớn qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa và một lượng nhỏ bài tiết qua phân. Thời gian bán thải khoảng 2 - 3 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch. Thời gian bán thải cuối cùng ở trạng thái ổn định sau khi uống ranolazine là khoảng 7 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Các chất ức chế CYP3A4 mạnh ví dụ như itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole, các chất ức chế protease HIV (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), clarithromycin, telithromycin, nefazodone làm tăng nồng độ ranolazine trong huyết tương. Phối hợp nhóm thuốc ức chế CYP3A4 mạnh với ranolazine bị chống chỉ định.

Khi dùng phối hợp với các chất ức chế CYP3A4 vừa như diltiazem, verapamil, erythromycin, fluconazole cần thận trọng khi điều chỉnh liều ranolazine.

Thuốc ức chế P - glycoprotein (ví dụ: ciclosporin, verapamil) làm tăng nồng độ ranolazine trong huyết tương.

Thuốc cảm ứng CYP3A4 (ví dụ như rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine,) làm giảm nồng độ ranolazine trong huyết tương.

Chất ức chế CYP2D6 mạnh như paroxetine có thể làm tăng nồng độ ranolazine trong huyết tương.

Ranolazine có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc simvastatin, lovastatin, atorvastatin, ciclosporin, tacrolimus, sirolimus, everolimus, metoprolol khi dùng chung.

Thận trọng khi phối hợp với bupropion, efavirenz, cyclophosphamide.

Sử dụng đồng thời ranolazine với các thuốc khác được biết là có khả năng kéo dài khoảng QT có thể làm tăng nguy cơ loạn nhịp thất. Ví dụ về các loại thuốc như vậy bao gồm một số thuốc kháng histamine (ví dụ như terfenadine, astemizole, mizolastine), thuốc chống loạn nhịp nhất định (ví dụ: quinidine, disopyramide, procainamide), erythromycin và thuốc chống trầm cảm ba vòng (ví dụ: imipramine, doxepin, amitriptyline).

Tương tác với thực phẩm

Nước bưởi chùm cũng là một chất ức chế CYP3A4 mạnh làm tăng nồng độ ranolazine trong huyết tương nên cần tránh sử dụng chung.

Dược liệu St. John's Wort là một chất cảm ứng CYP3A4 nên có thể làm giảm nồng độ ranolazine trong huyết tương.

Quá mẫn với ranolazine hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc

Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút)

Suy gan trung bình hoặc nặng, bệnh nhân xơ gan

Dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 mạnh ví dụ như: itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole, nefazodone, chất ức chế protease điều trị HIV (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), kháng sinh nhóm macrolide (clarithromycin, telithromycin)

Dùng đồng thời với các chất cảm ứng CYP3A4

Dùng đồng thời với thuốc chống loạn nhịp Nhóm Ia (ví dụ như quinidine) hoặc Nhóm III (ví dụ như dofetilide, sotalol) trừ amiodarone

Người lớn

Lưu ý không được bẻ, nhai hoặc nghiền nát viên nén khi uống, phải nuốt nguyên viên

Liều khởi đầu là 375 mg x 2 lần/ngày. Sau 2 - 4 tuần, liều dùng nên được điều chỉnh tăng lên thành 500 mg x 2 lần/ngày và tùy theo đáp ứng của bệnh nhân, tiếp tục điều chỉnh đến liều tối đa được đề nghị là 750 mg x 2 lần/ngày.

Nếu bệnh nhân gặp phải các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (ví dụ như chóng mặt, buồn nôn hoặc nôn), có thể cần giảm liều xuống 500 mg hoặc 375 mg x 2 lần/ngày. Nếu các triệu chứng không thuyên giảm sau khi giảm liều, nên ngừng điều trị.

Liều tối đa được khuyến cáo ranolazine là 500 mg x 2 lần/ngày ở bệnh nhân dùng fluconazole, diltiazem, verapamil, erythromycin và ở những bệnh nhân uống nước bưởi chum hoặc các sản phẩm từ bưởi chùm trong thời gian điều trị.

Thường gặp

Chóng mặt, nhức đầu, buồn nôn, nôn, táo bón

Ít gặp

Nhìn mờ, rối loạn thị giác, nhìn đôi

Lo lắng, mất ngủ, trạng thái lú lẫn, ảo giác, hôn mê, ngủ gà, run, dị cảm

Ù tai, hạ huyết áp, suy nhược, ngất xỉu

Đau bụng, khô miệng, khó tiêu, đầy hơi, khó chịu ở dạ dày, giảm cân, chán ăn

Tăng creatinin máu, tăng urê máu, kéo dài khoảng QT, tăng số lượng tiểu cầu hoặc bạch cầu

Hiếm gặp

Mất trí nhớ, suy giảm nhận thức, mất ý thức, phối hợp bất thường, rối loạn dáng đi, rối loạn nhịp tim

Phù mạch, viêm da dị ứng, mày đay, đổ mồ hôi lạnh, phát ban.

Lưu ý chung

Cần thận trọng khi kê đơn hoặc bổ sung ranolazine vào phác đồ điều trị cho những bệnh nhân có các yếu tố sau do có nguy cơ làm tăng tần suất xuất hiện các tác dụng phụ:

Dùng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 vừa phải

Dùng đồng thời các chất ức chế P - glycoprotein

Suy gan nhẹ

Suy thận nhẹ đến trung bình (độ thanh thải creatinin 30–80 ml/phút)

Người cao tuổi

Bệnh nhân nhẹ cân (≤ 60 kg)

Bệnh nhân suy tim sung huyết trung bình đến nặng (Suy tim độ III – IV theo NYHA)

Nếu sử dụng ranolazine cho những bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ gặp phải tác dụng phụ, nên thường xuyên theo dõi các tác dụng phụ này, giảm liều và ngừng điều trị, nếu cần.

Ranolazine được chuyển hóa một phần qua enzyme CYP2D6 ở gan nên những bệnh nhân có hoạt tính của enzyme này thấp nên được theo dõi cẩn thận

Thuốc có thể gây kéo dài khoảng QT nên cần thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân có tiền sử bẩm sinh hoặc tiền sử gia đình mắc hội chứng QT kéo dài, bệnh nhân có kéo dài khoảng QT mắc phải đã biết, và bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ảnh hưởng đến khoảng QT

Chức năng thận giảm theo tuổi và do đó điều quan trọng là phải kiểm tra chức năng thận định kỳ trong khi điều trị bằng ranolazine

Tá dược có chứa lactose. Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu men Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Có rất ít dữ liệu về việc sử dụng ranolazine ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có độc tính đối với phôi thai. Do đó ranolazine không nên được sử dụng trong khi mang thai trừ khi thật cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không rõ liệu ranolazine có được bài tiết vào sữa mẹ hay không vì vậy không thể loại trừ rủi ro của thuốc đối với trẻ đang bú. Ranolazine không nên được sử dụng trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Ranolazine có thể gây chóng mặt, mờ mắt, nhìn đôi, trạng thái lú lẫn, phối hợp bất thường, ảo giác có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Nên cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc nếu sử dụng thuốc.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều ranolazine, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Trong một nghiên cứu về khả năng dung nạp liều cao qua đường uống ở bệnh nhân đau thắt ngực, tỷ lệ chóng mặt, buồn nôn và nôn tăng phụ thuộc vào liều lượng. Ngoài những tác dụng phụ này, nhìn đôi, hôn mê và ngất đã được quan sát thấy trong một nghiên cứu quá liều tiêm tĩnh mạch ở những người tình nguyện khỏe mạnh.

Đã có báo cáo về việc cố ý dùng quá liều ranolazine dẫn đến tử vong

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ điện tâm đồ ECG, điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ.

Thẩm phân máu không hiệu quả để loại bỏ ranolazine.