Leucovorin (Axit folinic): Thuốc làm giảm độc tính methotrexate

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Leucovorin (Acid folinic được biểu thị dưới dạng calcium folinate).

Loại thuốc

Thuốc giải độc các thuốc đối kháng acid folic.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 15 mg.

Viên nang: 5 mg, 25 mg.

Dung dịch tiêm: 3 mg/ml, 7,5 mg/ml, 10 mg/ml.

Bột canxi folinate để pha dung dịch tiêm: Lọ 15 mg, lọ 30 mg.

Thuốc Leucovorin được chỉ định trong dự phòng và ngộ độc các chất đối kháng acid folic (khi dùng liều cao Methotrexate).

Dùng phối hợp với fluorouracil trong điều trị ung thư đại - trực tràng.

Chỉ định trong dự phòng và điều trị bệnh thiếu máu hồng cầu lớn do thiếu folate trong quá trình điều trị một số thuốc như pyrimethamine, trimethoprim, sulfasalazin...

Acid Folinic là dẫn xuất 5-formyl của Acid Tetrahydrofolic, dạng có hoạt tính của Acid Folic, tham gia như một đồng yếu tố của Thymidylat Synthetase, enzyme chủ chốt trong tổng hợp DNA.

Acid Folinic là một chất đối kháng hóa sinh và được dùng chủ yếu làm thuốc giải độc cho các thuốc đối kháng Acid Folic như Methotrexate, chất này phong bế sự biến đổi Acid Folic thành Tetrahydrofolate bằng cách gắn với enzym dihydrofolat reductase.

Acid Folinic không phong bế tác dụng kháng vi sinh vật của các thuốc đối kháng Folate như Trimethoprim hoặc Pyrimethamin nhưng có thể làm giảm độc tính trên huyết học của các thuốc này.

Acid Folinic cũng được dùng làm thuốc phụ trợ cho Fluorouracil trong điều trị ung thư đại - trực tràng.

Acid Folinic được dùng dưới dạng Canxi Folinate hoặc Natri Folinate mặc dù các liều được biểu thị dưới dạng Acid Folinic.

Hấp thu

Canxi Folinate được hấp thu tốt sau các liều uống hoặc tiêm bắp.

Sự hấp thu Canxi Folinate sau khi uống có thể bão hòa với sinh khả dụng khoảng 97% cho một liều 25 mg, 75% cho 50 mg, và 37% cho 100 mg.

Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 10 phút sau một liều tiêm tĩnh mạch, sinh khả dụng giống như với các liều tiêm bắp nhưng nồng độ đỉnh trong huyết tương thấp hơn.

Natri Folinate được coi là tương đương sinh học với Canxi Folinate.

Phân bố

Folate được tập trung trong gan và dịch não tủy mặc dù được phân bố trong tất cả các mô của cơ thể.

Chuyển hóa

Chất chuyển hóa chủ yếu của Acid Folinic là Acid-5-methyl-tetrahydrofolic (chất này được sản sinh chủ yếu ở gan và niêm mạc ruột).

Khác với Acid Folic, Canxi Folinate được biến đổi nhanh thành các Folate có hoạt tính sinh học.

Thải trừ

Folate được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, một lượng nhỏ vào phân.

Nửa đời cuối cùng toàn bộ của các chất chuyển hóa có hoạt tính của canxi folinate dùng ngoài đường tiêu hóa là khoảng 6 giờ.

Tương tác Leucovorin với các thuốc khác

Việc dùng đồng thời Canxi Folinate với thuốc đối kháng Acid Folic (như Cotrimoxazol, Pyrimethamin), hiệu quả của thuốc đối kháng axit folic có thể bị giảm hoặc bị vô hiệu hóa hoàn toàn.

Việc dùng đồng thời Canxi Folinate với các thuốc chống co giật Phenobarbital, Primidon, Phenytoin làm giảm nồng độ trong huyết tương của các thuốc chống co giật (nhất là ở bệnh nhi).

Việc dùng đồng thời Canxi Folinate với 5-fluorouracil làm tăng độc tính cũng như tác dụng chống ung thư của Fluorouracil, đặc biệt là trên đường tiêu hóa. Khi sử phối hợp, liều lượng 5- fluorouracil phải giảm nhiều hơn so với khi đơn trị với 5-fluorouracil.

Tương kỵ thuốc

Không được trộn lẫn canxi folinate với 5-fluorouracil vì gây tủa.

Có báo cáo về sự tương kỵ giữa Calcium Folinate và Droperidol, Foscarnet (tạo dung dịch màu vàng đục), Methotrexate.

Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với Acid Folinic hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Thiếu máu ác tính hoặc thiếu máu do thiếu vitamin B12.

Acid Folinic được dùng dưới dạng canxi (hoặc natri) folinate mặc dù các liều được biểu thị dưới dạng acid folinic.

Canxi folinate được dùng theo đường uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, hoặc tiêm truyền tĩnh mạch.

Tiêm tĩnh mạch nên được tiến hành trong khoảng năm đến mười phút, tốc độ truyền tối đa được khuyến cáo tương đương với liều Acid Folinic 160 mg/phút.

Liều uống không được lớn hơn 25 đến 50 mg vì sự hấp thu có thể bão hòa.

Liệu pháp “giải cứu với canxi folinate” phải được thực hiện theo đường tiêm ở những bệnh nhân bị  kém hấp thu hoặc mắc các rối loạn tiêu hóa khác mà sự hấp thu qua đường ruột không được đảm bảo.

Folinate natri được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm truyền tĩnh mạch.

 Người lớn

Phòng và điều trị ngộ độc do các chất đối kháng acid folic (methotrexate)

Ở bệnh nhân đã dùng các liều methotrexate dưới 100 mg, có thể dùng liều uống duy nhất Acid Folinic 15 mg mỗi 6 giờ, dùng trong 48 đến 72 giờ là đủ.

Trong trường hợp do vô ý dùng quá liều một thuốc đối kháng acid folic (như methotrexate), phải dùng Acid Folinic ngay khi có thể và tốt nhất là trong giờ đầu tiên. Khuyến cáo dùng các liều bằng hoặc lớn hơn liều methotrexate. Acid Folinic còn được dùng phối hợp với trị liệu chống ung thư đang dùng liều cao methotrexate để làm giảm độc tính.

Liệu pháp “giải cứu bằng canxi folinate” cần thiết khi dùng methotrexate với các liều lớn hơn 500 mg/m2. Phải điều chỉnh liều lượng và thời gian áp dụng liệu pháp giải cứu bằng Acid Folinic tùy theo chế độ dùng thuốc methotrexate và khả năng thanh thải thuốc chống ung thư của bệnh nhân.

Khuyến cáo liều khởi đầu canxi folinate tương đương với 15 mg Acid Folinic (6 đến 12 mg/m2), dùng trong khoảng 12 đến 24 giờ (thường là 24 giờ), sau khi bắt đầu truyền methotrexate. Liều tương tự được tiêm mỗi 6 giờ trong suốt 72 giờ, chuyển sang dạng thuốc uống sau một vài liều tiêm.

48 giờ sau khi bắt đầu lần truyền methotrexate đầu tiên, đo nồng độ methotrexate còn lại.

- Nếu nồng độ đó thấp hơn ngưỡng 0,5 μmol/lít, tiếp tục giữ nguyên liều điều trị đó trong 48 giờ tiếp theo.

- Nếu nồng độ đó cao hơn 0,5 μmol/lít, liều canxi folinate dùng thêm được điều chỉnh tùy theo nồng độ methotrexate:

Nồng độ methotrexate còn lại trong máu 48 giờ sau khi bắt đầu sử dụng	Bổ sung canxi folinate mỗi 6 giờ trong 48 giờ hoặc cho đến khi nồng độ methotrexate thấp hơn 0,05 µmol / l:
> 0,5 µmol / l	15 mg / m2
> 1,0 µmol / l	100 mg / m2
> 2,0 µmol / l	200 mg / m2

Ngoài ra các biện pháp để đảm bảo sự bài tiết nhanh chóng methotrexate như duy trì hiệu suất tiết niệu và kiềm hóa nước tiểu cũng rất cần thiết trong liệu pháp giải cứu.

Đối với độc tính của trimetrexate:

Để dự phòng, Acid Folinic được dùng trong quá trình điều trị và trong 72 giờ sau liều trimetrexate cuối cùng.

Liều thường dùng 20 mg/m2, mỗi 6 giờ một lần, uống hoặc tiêm tĩnh mạch trong 5 đến 10 phút; liều hàng ngày được điều chỉnh tùy theo độc tính.

Trong trường hợp ngộ độc trimetrexate, có thể tiêm tĩnh mạch Acid Folinic (sau khi đã ngừng trimetrexate) với liều 40 mg/m2 mỗi 6 giờ một lần trong 3 ngày.

Đối với độc tính của trimethoprim: Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp với Acid Folinic 3 - 10 mg/ngày (sau khi đã ngừng trimethoprim) cho đến khi các số lượng tế bào máu phục hồi.

Đối với độc tính của pyrimethamine:

Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp Acid Folinic liều 5 - 50 mg/ngày trong thời gian điều trị và điều chỉnh tùy theo các số lượng tế bào máu.

Phối hợp với fluorouracil để làm tăng tác dụng độc tế bào trong điều trị ung thư đại - trực tràng giai đoạn muộn:

Dùng Acid Folinic liều cao (liều chuẩn 200 mg/m2), tiếp theo là fluorouracil và Acid Folinic liều thấp (20 mg/m2).

Thiếu máu hồng cầu lớn do thiếu folate:

Acid Folinic cũng như Acid Folic, cũng có hiệu lực trong điều trị thiếu máu hồng cầu lớn do thiếu folate.

Dùng đường uống liều 15 mg Acid Folinic mỗi ngày.

Nếu tiêm bắp, khuyến cáo dùng liều tối đa 1 mg/ ngày vì liều cao hơn cũng không có hiệu quả nhiều hơn.

Không dùng Acid Folinic đối với thiếu máu hồng cầu lớn do thiếu vitamin B12.

Trẻ em

Điều trị thiếu máu hồng cầu lớn do thiếu folate:

Dùng đường uống

Trẻ em < 12 tuổi: Liều 250 μg/kg, một lần/ngày.

Trẻ em 12 - 18 tuổi: Liều 15 mg, một lần/ngày.

Điều trị rối loạn chuyển hóa dẫn đến thiếu folate:

Uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch.

Trẻ em ≤ 18 tuổi: Liều 15 mg, một lần/ngày.

Dự phòng thiếu máu hồng cầu lớn kết hợp với việc điều trị bệnh nhiễm Toxoplasma bẩm sinh với pyrimethamine và sulfadiazine:

Dùng đường uống

Trẻ sơ sinh: Liều 5 mg, 3 lần/tuần (tăng lên đến 20 mg, 3 lần/tuần nếu giảm bạch cầu trung tính).

Trẻ nhỏ 1 tháng - 1 tuổi: Liều 10 mg, 3 lần/tuần.

Đối tượng khác

Có thể cần dùng liều cao hơn và kéo dài thời gian điều trị ở bệnh nhân bị cổ trướng, tràn dịch màng phổi, suy thận hoặc thiếu nước.

Acid Folinic có độc tính thấp trên người, ngay cả khi dùng trong thời gian dài.

Thường gặp

Nôn và buồn nôn, tiêu chảy nặng (khi phối hợp với 5-fluorouracil).

Ít gặp

Phản ứng quá mẫn, kể cả phản ứng phản vệ.

Hiếm gặp

Sốt (sau khi tiêm), mất ngủ, tình trạng kích động, tăng tần suất cơn trong cơn động kinh, trầm cảm, rối loạn tiêu hóa.

Lưu ý chung

Chỉ nên dùng Canxi Folinate bằng cách tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Đường tiêm trong da có thể gây tử vong.

Chỉ nên sử dụng Canxi Folinate với Methotrexate hoặc 5-fluorouracil dưới sự giám sát trực tiếp của các bác sĩ lâm sàng có kinh nghiệm trong việc sử dụng các chất hóa trị liệu ung thư.

Phải theo dõi hàng ngày chức năng thận. Ở bệnh nhân cao tuổi hoặc suy thận, cần đánh giá lại một cách đều đặn giữa mối tương quan lợi ích và nguy cơ của việc dùng Methotrexate.

Ở những bệnh nhân động kinh, cần phải theo dõi lâm sàng kèm theo nồng độ thuốc trong huyết tương và nếu cần nên điều chỉnh liều thuốc chống động kinh trong khi dùng Canxi Folinate và sau khi ngừng thuốc.

Nồng độ canxi nên được theo dõi ở những bệnh nhân đang điều trị kết hợp 5-fluorouracil, nên cung cấp bổ sung canxi nếu mức canxi thấp.

Để dự phòng ngộ độc do Methotrexate, khi xảy ra nôn, phải truyền dịch để bổ sung nước và cho người bệnh dùng Canxi Folinate ngoài đường tiêu hóa.

Canxi folinate là một thuốc đối kháng Methotrexate, không dùng thuốc đó đồng thời với Methotrexate, trừ trường hợp cần làm mất tác dụng của Methotrexate.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không biết Acid Folinic có gây hại hay không, nhưng sử dụng thuốc vẫn có lợi hơn so với nguy cơ (dùng với chỉ định nghiêm ngặt).

Chống chỉ định dùng đồng thời Canxi Folinate với 5-fluorouracil hoặc dùng 5-fluorouracil đơn độc.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không biết Acid Folinic có vào trong sữa hay không nhưng khuyến cáo không cho con bú trong thời gian dùng thuốc.

Chống chỉ định dùng đồng thời Canxi Folinate với 5-fluorouracil hoặc dùng 5-fluorouracil đơn độc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có bằng chứng cho thấy Canxi Folinate có ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Quên liều Leucovorin và xử trí

Thuốc Leucovorin được sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ của nhân viên y tế, không có khả năng xảy ra quên liều thuốc.

Tham vấn nhân viên y tế nếu có thắc mắc thêm.

Quá liều Leucovorin và xử trí

Leucovorin không độc, chưa thấy trường hợp quá liều nào, kể cả khi dùng liều cao.

Trên thực tế, chỉ có liều cần dùng cho cơ thể là được sử dụng, phần còn lại được thải trừ.