Methotrexate: Thuốc chống ung thư (liều cao) và ức chế miễn dịch (liều thấp)

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Methotrexate

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư (liều cao) và ức chế miễn dịch (liều thấp)

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 2,5 mg; 5,0 mg; 7,5 mg; 10,0 mg và 15 mg. 
• Thuốc tiêm: 25 mg/ml không có chất bảo quản: Lọ 2 ml; 4 ml; 8 ml; 10 ml, 40 ml. 
• Thuốc tiêm 25 mg/ml có chất bảo quản: Lọ 2 ml, 10 ml. 
• Bột đông khô pha tiêm: Lọ 20 mg, 50 mg và 1 g. 
• Dung dịch tiêm truyền 25 mg/ml. 
• Dung dịch tiêm truyền đậm đặc 100 mg/ml.

Điều trị ung thư bao gồm bệnh bạch cầu cấp tính, u lympho không Hodgkin, u mô mềm và u xương, và các khối u ở vú, phổi, đầu và cổ, bàng quang, cổ tử cung, buồng trứng và tinh hoàn ung thư biểu mô.

Điều trị viêm khớp dạng thấp hoạt động ở bệnh nhân người lớn.

Hỗ trợ điều trị các dạng viêm đa khớp của bệnh viêm khớp tự phát ở trẻ vị thành niên hoạt động nặng khi đáp ứng với thuốc chống viêm không steroid (NSAID) không đầy đủ.

Điều trị bệnh vẩy nến diễn tiến nghiêm trọng, không đáp ứng đầy đủ với các hình thức trị liệu khác như đèn chiếu, PUVA, retinoids và viêm khớp vẩy nến nặng ở người lớn.

Điều trị bệnh Crohn nhẹ đến trung bình hoặc đơn độc hoặc kết hợp với corticosteroid ở bệnh nhân người lớn khó chịu hoặc không dung nạp với thiopurine.

Methotrexate là một chất đối kháng acid folic như một chất chống chuyển hóa thuộc nhóm các hoạt chất gây độc tế bào. Nó hoạt động bằng cách ức chế cạnh tranh enzyme dihydrofolate reductase và do đó ức chế tổng hợp DNA.

Cho đến nay vẫn chưa thể làm rõ liệu hiệu quả của methotrexate trong điều trị bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến và viêm đa khớp mãn tính là do tác dụng chống viêm hoặc ức chế miễn dịch hoặc mức độ gia tăng adenosine ngoại bào do methotrexate gây ra, tập trung tại các vị trí bị viêm góp phần vào tác dụng này.

Mô tăng sinh cao như tế bào ác tính, tủy xương, tế bào bào thai, biểu mô da và niêm mạc thường nhạy cảm hơn với tác dụng này của methotrexate. Sự tăng sinh tế bào thường lớn hơn ở các khối u ác tính so với mô bình thường và do đó methotrexate có thể tạo ra tác dụng bền vững đối với sự phát triển ác tính mà không gây ra tổn thương không thể phục hồi cho mô bình thường.

Trong bệnh vẩy nến, sự tăng sinh tế bào của biểu mô tăng lên rõ rệt so với da bình thường. Sự khác biệt về tỷ lệ tăng sinh tế bào này là điểm khởi đầu cho việc sử dụng methotrexate trong bệnh vẩy nến đặc biệt nặng, toàn thân, kháng điều trị và viêm khớp vẩy nến.

Hấp thu

Sau khi uống, methotrexate được hấp thu qua đường tiêu hóa. Khi dùng liều thấp (7,5 mg/m2 đến 80 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể), sinh khả dụng trung bình của methotrexat là khoảng 70% nhưng có thể có sự khác biệt đáng kể giữa các cá thể và trong cơ thể (25-100%). Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được trong vòng 1-2 giờ.

Phân bố

Methotrexate liên kết khoảng 50% với protein huyết thanh. Sau khi phân phối, nó chủ yếu thu thập ở gan, thận và lá lách dưới dạng polyglutamat có thể được giữ lại trong nhiều tuần hoặc vài tháng.

Thời gian bán thải cuối trung bình là 6-7 giờ và thể hiện sự khác biệt đáng kể (3-17 giờ). Thời gian bán thải có thể kéo dài đến 4 lần ở những bệnh nhân có khoang phân bố thứ ba (tràn dịch màng phổi, cổ trướng).

Chuyển hóa

Khoảng 10% liều methotrexate đã dùng được chuyển hóa ở gan. Chất chuyển hóa chính là 7-hydroxymethotrexate.

Thải trừ

Sự bài tiết chủ yếu ở dạng không thay đổi nhờ quá trình lọc ở cầu thận và bài tiết tích cực ở ống lượn gần qua thận. Khoảng 5-20% methotrexate và 1-5% 7-hydroxymethotrexate được thải trừ qua mật. Có một tuần hoàn gan ruột rõ rệt. Sự đào thải ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận bị chậm lại rõ rệt.

Tương tác với các thuốc khác

Không dùng phối hợp methotrexat với các thuốc sau: Thuốc chống viêm không steroid như azapropazon, diclophenac, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, naproxen, probenecid, các dẫn chất salicylat và pyrimethamin, vaccine. 

Các thuốc khi dùng đồng thời với methotrexat cần điều chỉnh liều gồm: Mercaptopurin, penicilin, theophylin. 

Các kháng sinh đường uống như tetracyclin, cloramphenicol và các kháng sinh phổ rộng không hấp thu (qua đường tiêu hóa) có thể làm giảm sự hấp thu và chuyển hóa của methotrexat. 

Điều trị với trimethoprim/sulfamethoxazol sau khi điều trị methotrexat trong một số trường hợp có thể gây thiếu toàn thể huyết cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ ở một vài người bệnh. Điều trị acid folinic có thể làm giảm nguy cơ phản ứng có hại này của methotrexat.

Tương tác với thực phẩm 

Tránh tiêu thụ quá nhiều đồ uống có chứa caffeine hoặc theophylline (cà phê, đồ uống có chứa caffeine, trà đen) trong khi điều trị bằng methotrexate.

Thuốc chống chỉ định trong trường hợp: 

• Quá mẫn với các thành phần của thuốc.
• Suy gan.
• Lạm dụng rượu.
• Suy thận nặng.
• Các rối loạn về máu.
• Suy giảm miễn dịch.
• Nhiễm trùng nặng, cấp tính hay mãn tính như bệnh lao, HIV.
• Viêm miệng, loét khoang miệng, loét đường tiêu hóa.
• Phụ nữ mang thai, hoặc đang cho con bú.
• Tiêm đồng thời các loại vaccine khác.

Người lớn

Liều khởi đầu 7,5 mg (3,75 ml) mỗi tuần một lần.

Liều có thể tăng thêm 2,5 mg (1,25ml) mỗi tuần.

Liều tối đa mỗi tuần: 25 mg (12,5ml).

Đáp ứng của điều trị sau 4 - 8 tuần.

Sau khi đạt đáp ứng điều trị mong muốn, nên giảm liều từ từ đến liều duy trì hiệu quả điều trị.

Trẻ em 

Liều khuyến cáo là 10-15 mg (5-7,5 ml)/m2 diện tích bề mặt cơ thể (BSA)/tuần. Trong các trường hợp điều trị chịu nhiệt, liều hàng tuần có thể tăng lên 20 mg (10 ml)/m2 BSA/tuần.

Đối tượng khác 

Bệnh nhân ung thư: Liều đơn được chấp nhận phổ biến nằm trong khoảng 20-40 mg (10-20 ml)/m2 diện tích bề mặt cơ thể.

Bệnh nhân suy thận: 

• Độ thanh thải creatinin > 60 ml/phút thì % liều được sử dụng 100%, 
• Độ thanh thải creatinin từ 30 - 59 ml/phút thì % liều được sử dụng 50%.

Bệnh nhân suy gan: Sử dụng thận trọng, nếu nồng độ bilirubin > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) thì chống chỉ định.

Thường gặp 

Nhiễm trùng, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, nhức đầu, mệt mỏi, buồn ngủ, viêm phế nang kẽ, viêm phổi, tiêu chảy.

Ít gặp 

Nhiễm trùng cơ hội, lymphoma, rối loạn tạo máu, dị ứng, sốc phản vệ, ướn lạnh, đái tháo đường, phiền muộn, co giật, lú lẫn, loét chảy máu đường tiêu hóa.

Hiếm gặp

Herpes zoster, thiếu máu nguyên bào khổng lồ, chứng liệt nửa người, rối loạn thị giác, viêm màng ngoài tim, phản ứng huyết khối, liệt hô hấp, viêm tụy, viêm ruột, viêm gan.

Không xác định tần suất 

Xuất huyết, bệnh não, suy gan, viêm gan, u xương hàm, phù nề.

Lưu ý chung

Kiểm tra chức năng gan, thận trước khi sử dụng methotrexate.

Khi dùng methotrexate bệnh nhân cần xét nghiệm chức năng phối nếu cần. Nếu có triệu chứng, phải ngừng dùng thuốc ngay.

Methotrexate giảm phản ứng của vaccine, ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm miễn dịch.

U lympho ác tính có thể xảy ra ở những bệnh nhân dùng methotrexate liều thấp.

Các tình trạng gây mất nước như nôn mửa, tiêu chảy hoặc viêm miệng có thể làm tăng độc tính, phải ngừng điều trị bằng methotrexate cho đến khi các triệu chứng biến mất

Nếu ngộ độc methotrexate cấp tính xảy ra, bệnh nhân có thể phải điều trị bằng axit folinic. Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp hoặc bệnh vẩy nến, bổ sung axit folic hoặc axit folinic có thể làm giảm độc tính của methotrexate, chẳng hạn như các triệu chứng tiêu hóa, viêm miệng, rụng tóc và tăng men gan.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Methotrexate được chống chỉ định trong thời kỳ mang thai trong các chỉ định không phải ung thư học. Nếu có thai trong thời gian điều trị với methotrexate và đến sáu tháng sau đó, cần được tư vấn y tế về nguy cơ tác dụng có hại đối với đứa trẻ khi điều trị và nên thực hiện siêu âm kiểm tra để xác nhận sự phát triển bình thường của thai nhi. Methotrexate đã cho thấy độc tính đối với thai nhi, đặc biệt là trong ba tháng đầu, đã được chứng minh là có thể gây quái thai cho người: Gây chết thai, sẩy thai hoặc bất thường bẩm sinh. Trong mỗi trường hợp riêng biệt, lợi ích của việc điều trị phải được cân nhắc với nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Do methotrexate đi vào sữa mẹ và có thể gây độc cho trẻ bú mẹ nên chống chỉ định điều trị trong thời kỳ cho con bú. Nếu việc sử dụng trong thời kỳ cho con bú trở nên cần thiết, phải ngừng cho con bú trước khi điều trị.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Methotrexate có ảnh hưởng vừa phải đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc vì các rối loạn hệ thần kinh trung ương như mệt mỏi, chóng mặt hoặc buồn ngủ có thể xảy ra trong quá trình điều trị.

Quá liều Methotrexate và xử trí

Quá liều và độc tính

Ảnh hưởng đến hệ thống tạo máu và đường tiêu hóa, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, suy tủy, viêm niêm mạc, viêm miệng, loét miệng, buồn nôn, nôn, loét và chảy máu đường tiêu hóa.

Có trường hợp tử vong do nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng, suy thận và thiếu máu bất sản.

Cách xử lý khi quá liều

Calcium folinate là thuốc giải độc đặc hiệu để vô hiệu hóa các tác dụng độc hại của methotrexate. Trong trường hợp vô tình dùng quá liều, một liều canxi folinate bằng hoặc cao hơn liều methotrexate vi phạm nên được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp trong vòng 1 giờ và tiếp tục dùng cho đến khi nồng độ methotrexate trong huyết thanh dưới 10-7 mol/L.

Trong trường hợp quá liều lớn, có thể cần phải hydrat hóa và kiềm hóa nước tiểu để ngăn chặn sự kết tủa của methotrexat và các chất chuyển hóa của nó trong ống thận. Thẩm tách máu và thẩm phân phúc mạc đều không được chứng minh là cải thiện việc loại bỏ methotrexate. Sự thanh thải hiệu quả của methotrexate được báo cáo là đạt được khi thẩm tách máu ngắt quãng cấp tính bằng máy lọc máu thông lượng cao.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.