Stavudine - Kháng virus điều trị HIV/AIDS, ức chế enzym sao chép ngược

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Stavudine (Stavudin)

Loại thuốc

Nucleosid ức chế enzym sao chép ngược, kháng retrovirus

Dạng thuốc và hàm lượng

• Thuốc bột để pha dung dịch uống: 1 mg/ml (200 ml).
• Viên nang: 15 mg; 20 mg; 30 mg; 40 mg.

• Điều trị nhiễm HIV/AIDS, dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Không nên dùng stavudine đơn độc vì thuốc sẽ nhanh chóng bị đề kháng.
• Phòng ngừa sau khi phơi nhiễm với HIV, sử dụng cùng với các thuốc kháng retrovirus khác nhưng chỉ sử dụng khi có sự tư vấn của chuyên gia.

Lưu ý: Hiện tại, các hướng dẫn điều trị HIV/AIDS trên thế giới và ở Việt Nam đã không còn khuyến cáo sử dụng stavudine trong điều trị do các độc tính nguy hiểm và có thể tử vong: bệnh thần kinh ngoại biên, viêm tụy, nhiễm toan acid lactic, loạn dưỡng mô mỡ. Thuốc đã bị rút khỏi thị trường ở Anh và Mỹ.

Stavudine (d4T) là một nucleosid tương tự thymidin, ức chế enzym sao chép ngược nên có tác dụng kháng các retrovirus kể cả HIV (bao gồm HIV-1 và HIV-2).

Thuốc thường được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác (trừ zidovudin) để điều trị cho người nhiễm HIV. Sau khi thấm vào tế bào, stavudine được phosphoryl hóa nhờ có enzym thymidin kinase của tế bào, qua nhiều bước thành chất chuyển hóa 5’-triphosphat có hoạt tính. Stavudine 5’- triphosphat ức chế cạnh tranh sự sử dụng adenosin triphosphat (ATP) bởi enzym sao chép ngược của HIV, ức chế sự tổng hợp ADN bằng cách kết thúc sớm sự kéo dài ADN của tiền virus (provirus).

Sự kháng thuốc: Đã thấy có những chủng HIV kháng stavudine và hiện tượng kháng chéo với các thuốc nucleosid ức chế enzym sao chép ngược khác có thể xảy ra. Khi điều trị bằng stavudine đơn độc, kéo dài, sẽ xuất hiện các chủng đột biến kháng thuốc của HIV. Các chủng đột biến kháng thuốc có sự thay đổi acid amin ở các đơn vị mã (codon) như các chủng M41L, D67N, V75T, L210W, T215V, K219Q.

Hấp thu

Stavudine được hấp thu nhanh sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 giờ và sinh khả dụng khoảng 86% ở người lớn và 77% ở trẻ từ 5 tuần tới 15 tuổi.

Phân bố

Tỷ lệ thuốc gắn vào protein huyết tương không đáng kể. Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng là 46 lít ở người lớn và 0,73 lít/kg ở trẻ từ 5 tuần tới 15 tuổi. Stavudine qua được hàng rào máu - não

Chuyển hóa

Trong tế bào, stavudine chuyển hóa thành chất chuyển hóa triphosphat có hoạt tính.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ sau khi uống liều đơn hoặc uống nhiều liều khoảng 1 - 1,5 giờ. Khoảng 40% liều thuốc được đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu nhờ lọc ở cầu thận và bài tiết bởi ống thận trong 12 - 24 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Không dùng phối hợp stavudine và zidovudine. Cần thận trọng khi dùng phối hợp doxorubicin và stavudine.

Phối hợp ribavirin với stavudine làm tăng nguy cơ bị viêm tụy hoặc nhiễm toan lactic. Chỉ phối hợp hai thuốc khi lợi ích vượt trội nguy cơ.

Phối hợp với didanosine có hoặc không kèm thêm hydroxyurê làm tăng nguy cơ viêm tụy, bệnh lý thần kinh ngoại biên và chức năng gan bất thường. Chỉ phối hợp stavudine và didanosin khi không có lựa chọn khác. Tránh dùng đồng thời stavudine, hydroxyurê và didanosin.

Stavudine có tác dụng cộng hoặc hiệp đồng kháng virus với các thuốc ức chế HIV integrase (raltegravir), ức chế HIV protease (amprenavir, nelfinavir, saquinavir), nucleosid ức chế enzym sao chép ngược (abacavir, emtricitabin, lamivudin, tefonovir) in vitro.

Cloramphenicol, cisplatin, dapson, didanosin, ethambutol, ethionamid, hydralazine, lithi, metronidazol, nitrofurantoin, phenytoin, vincristine, zalcitabin, zidovudin dùng đồng thời với stavudine làm viêm dây thần kinh ngoại biên nặng thêm.

Do stavudine được thải trừ tích cực qua ống thận nên thuốc có thể có tương tác với các thuốc khác cũng đào thải tích cực qua thận (ví dụ trimethoprim).

• Quá mẫn với stavudine hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Ung thư đang điều trị bằng hóa chất.
• Phối hợp với zidovudin (AZT) do tăng độc tính của thuốc.

Cách dùng thuốc Stavudine

Để hấp thu thuốc được tốt nhất, nên uống thuốc Stavudine vào lúc đói (khoảng 1 giờ trước khi ăn). Tuy nhiên nếu không thể uống thuốc lúc đói, có thể uống cùng bữa ăn.

Dạng thuốc bột để pha dung dịch uống cần được pha với khoảng 200ml nước, lắc kỹ. Cần lắc kỹ lọ thuốc trước mỗi lần dùng. Dung dịch uống sau khi pha phải bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2^oC - 8^oC và chỉ sử dụng trong 30 ngày, sau đó phải vứt bỏ phần còn lại.

Bệnh nhân cần tuân thủ sử dụng thuốc Stavudine theo đúng đơn kê của bác sĩ và phải duy trì đúng liều để đạt được tác dụng kháng virus hiệu quả.

Người lớn

Điều trị HIV: Liều thông thường là 40 mg mỗi lần, cách 12 giờ một lần (người nặng từ 60 kg trở lên) hoặc 30 mg mỗi lần, cách 12 giờ một lần (người nặng dưới 60 kg).

Phòng ngừa sau khi phơi nhiễm với HIV: Cần bắt đầu dùng thuốc sớm nhất có thể (tốt nhất là trong 72 giờ) và kéo dài 4 tuần.

Liều thông thường là 40 mg, hai lần mỗi ngày (người nặng từ 60 kg trở lên) hoặc 30 mg/lần, hai lần mỗi ngày (người nặng dưới 60 kg).

Nếu xuất hiện độc tính, có thể dùng liều 20 - 30 mg, hai lần mỗi ngày ở người có cân nặng từ 60 kg trở lên.

Stavudine thường phối hợp với lamivudin hoặc emtricitabin trong phác đồ cơ bản 2 thuốc. Nếu cần mở rộng phác đồ, thường phối hợp thêm thuốc ức chế protease hoặc ức chế sao chép ngược không phải nucleosid.

Trẻ em

Điều trị HIV:

• Trẻ sơ sinh đến 13 ngày tuổi: 0,5 mg/kg mỗi lần, cách 12 giờ một lần.
• Trẻ từ 14 ngày tuổi trở lên và cân nặng dưới 30 kg: 1 mg/kg mỗi lần, cách 12 giờ một lần.
• Trẻ nặng từ 30 kg trở lên: dùng theo liều lượng khuyến cáo dành cho người lớn.

Đối tượng khác

Người suy thận: Cần giảm liều stavudine ở người bệnh nhân có ClCr ≤ 50 ml/phút hoặc phải chạy thận nhân tạo.

Các tác dụng phụ sau được ghi nhận khi sử dụng stavudine phối hợp với các thuốc nucleosid hoặc ức chế protease khác.

Thường gặp

Đau đầu, ban. Buồn nôn, nôn, tiêu chảy. Tăng bilirubin máu, tăng AST/ALT, tăng GGT.

Bệnh thần kinh ngoại biên. Tăng amylase, tăng lipase.

Các tác dụng phụ báo cáo hậu mãi/ca lâm sàng cụ thể:

Đau bụng, phản ứng dị ứng, thiếu máu, chán ăn, ớn lạnh, đái tháo đường, suy gan, viêm gan, chứng gan to (kém thoái hóa mỡ, có thể gây tử vong), tăng đường huyết, tăng lactat máu có triệu chứng, tăng lipid máu, phản ứng tái tạo miễn dịch, mất ngủ, kháng insulin, nhiễm toan lactic (một số trường hợp tử vong), giảm bạch cầu, chứng hồng cầu to, đau cơ, yếu thần kinh cơ (nặng, tương tự Guillain-Barré), giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, viêm tụy (một số trường hợp tử vong), teo hoặc loạn dưỡng mô mỡ.

Lưu ý chung khi dùng Stavudine

• Thuốc chỉ có tác dụng ngăn sự phát triển của virus chứ không có tác dụng ngăn sự lây lan của virus; bởi vậy người bệnh cần phải dùng bao cao su hoặc các dụng cụ thích hợp để tránh lây nhiễm qua đường tình dục.
• Nhiễm toan lactic và chứng gan to nghiêm trọng kèm theo thoái hóa mỡ, có thể gây tử vong đã được báo cáo ở người bệnh sử dụng nucleosid đơn độc hoặc phối hợp. Yếu tố nguy cơ bao gồm giới nữ, béo phì, sử dụng nucleosid kéo dài. Cần ngừng thuốc nếu nghi ngờ có nhiễm độc gan hoặc nhiễm toan lactic.
• Viêm tụy dẫn tới tử vong và độc tính trên gan xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân điều trị bằng stavudine khi dùng phối hợp thêm với didanosin có hoặc không kèm thêm hydroxyurê. Nếu nghi ngờ bệnh nhân bị viêm tụy, cần ngừng dùng thuốc và không tiếp tục dùng phối hợp với didanosin nữa. Tránh dùng đồng thời stavudine, hydroxyurê và didanosin.
• Khi dùng stavudine phối hợp với didanosin hoặc các thuốc kháng retrovirus khác ở phụ nữ mang thai, đã xảy ra nhiễm toan lactic gây tử vong, vì vậy không sử dụng phối hợp stavudine và didanosin cho phụ nữ mang thai trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ đối với thai nhi. Không dùng đồng thời với zidovudin.
• Thận trọng khi sử dụng đồng thời với interferon, có hoặc không kèm theo ribavirin. Theo dõi độc tính của thuốc, đặc biệt là bệnh gan mất bù, điều chỉnh liều hoặc ngừng dùng thuốc nếu cần.
• Nhiễm trùng cơ hội, đáp ứng viêm (hội chứng tái tạo miễn dịch) có thể xảy ra.
• Teo hoặc loạn dưỡng mô mỡ đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng các phác đồ có stavudine, tần suất và mức độ nghiêm trọng tích lũy theo thời gian. Cần đánh giá lợi ích nguy cơ và cân nhắc liệu trình điều trị kháng retrovirus thay thế khác.
• Người có bệnh gan từ trước sẽ tăng nguy cơ bị nhiễm độc gan nặng, có thể tử vong, cân nhắc dùng thuốc gián đoạn hoặc ngừng thuốc nếu chức năng gan bị suy giảm.
• Yếu vận động hiếm khi được báo cáo, chủ yếu xảy ra khi nhiễm toan lactic, cần ngừng sử dụng thuốc nếu gặp hiện tượng này.
• Bệnh lý thần kinh ngoại biên: Tăng nguy cơ ở bệnh nhân bị HIV tiến triển, có tiền sử bệnh lý thần kinh hoặc dùng đồng thời stavudine với các thuốc độc thần kinh khác (didanosin, zalcitabin, ethambutol, cisplatin, INH, vincristin…).

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Hiện chưa có nghiên cứu đầy đủ, có kiểm soát về sử dụng stavudine ở phụ nữ mang thai. Chỉ sử dụng thuốc trong trường hợp thực sự cần thiết và đã cân nhắc kỹ giữa lợi ích và nguy cơ. Đã có những báo cáo về dị tật bẩm sinh và sảy thai khi dùng stavudine.
• Nhiễm toan lactic gây tử vong đã được báo cáo ở phụ nữ mang thai điều trị bằng stavudine và didanosin.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Không rõ stavudine có vào sữa mẹ hay không.
• Do nguy cơ lây nhiễm HIV cho trẻ lành qua bú sữa mẹ và nguy cơ gặp các tác dụng có hại nghiêm trọng của thuốc ở trẻ bú mẹ, không được cho trẻ bú khi đang điều trị bằng stavudine.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Thuốc không ảnh hưởng nhiều tới khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, thuốc có thể gây đau đầu. Do đó, cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quên liều Stavudine và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Chưa thấy có độc tính cấp ở một vài người dùng liều gấp từ 12 đến 24 lần liều khuyến cáo. Biến chứng khi xảy ra quá liều có thể là bệnh lý thần kinh ngoại biên và suy giảm chức năng gan.

Cách xử lý khi quá liều Stavudine

Gây nôn ngay nếu vừa ngộ độc.

Chưa rõ thẩm tách máu và thẩm phân màng bụng có hiệu quả khi quá liều stavudine hay không.