Lamivudine: Thuốc kháng retrovirus và virus

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Lamivudine (Lamivudin)

Loại thuốc

Thuốc kháng retrovirus và virus.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim: 100 mg; 150 mg; 300 mg.

Dung dịch: 5 mg/ml; 10 mg/ml.

Dạng kết hợp:

• 150 mg lamivudine, 300 mg abacavir sulfate, 300 mg zidovudine;
• 150 mg lamivudine, 300 mg zidovudine;
• 300 mg lamivudine, 600 mg abacavir.

Nhiễm virus HIV.

Phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con.

Phòng sau phơi nhiễm HIV do nghề nghiệp.

Phòng sau phơi nhiễm HIV không do nghề nghiệp.

Điều trị viêm gan virus B mạn tính.

Lamivudine có cấu trúc tương tự zalcitabine. Lamivudine được các enzyme trong tế bào chuyển thành dẫn xuất có hoạt tính là lamivudine-5’-triphosphate (3TC-TP). Do có cấu trúc tương tự deoxycytidin triphosphate là cơ chất tự nhiên cho enzyme phiên mã ngược nên 3TC-TP cạnh tranh với deoxycytidin triphosphate tự nhiên và làm sự tổng hợp DNA của virus bị kết thúc sớm.

Lamivudine có hoạt tính lên virus HIV type 1 và 2 (HIV-1, HIV-2), và cũng có tác dụng ức chế virus viêm gan B ở người bệnh mạn tính. Tuy lamivudine được dung nạp tốt, nhưng không được dùng lamivudine đơn độc vì dễ sinh kháng thuốc.

Điều trị viêm gan B mạn tính bằng lamivudine một thời gian sẽ xuất hiện các chủng đột biến kháng thuốc trên enzyme polymerase. Các chủng HBV đột biến kháng lamivudine là M552V (valin thay methionin ở codon 552) và M552I (isoleucin thay methionin).

Hấp thu

Lamivudine hấp thu nhanh và nồng độ đỉnh huyết thanh đạt sau khoảng 1 giờ (uống lúc đói), 3,2 giờ (uống lúc no). Thức ăn làm chậm nhưng không làm giảm hấp thu thuốc.

Sinh khả dụng ở người lớn nhiễm HIV là khoảng 80 - 87%; ở trẻ em từ 5 tháng đến 12 tuổi nhiễm HIV là 66%.

Phân bố

Tỷ lệ gắn với protein huyết tương thấp (< 36%). Thể tích phân bố là 1,3 lít/kg, không phụ thuộc vào liều và không có tương quan với cân nặng. Chỉ khoảng 10% lamivudine qua hàng rào máu - não; tỷ lệ nồng độ trong dịch não - tủy/nồng độ huyết thanh là 0,12.

Đi qua nhau thai và phân phối vào máu cuống rốn và nước ối. Nồng độ trong nước ối thường cao gấp hai lần so với nồng độ trong huyết thanh của mẹ.

Phân phối vào sữa.

Chuyển hóa

Lamivudine được chuyển hóa trong tế bào thành dạng triphosphate có hoạt tính. Thuốc chuyển hóa ít ở gan và không được chuyển hóa bởi các isoenzyme CYP.

Thải trừ

Thuốc được đào thải chủ yếu qua thận dưới dạng không thay đổi.

Thời gian bán thải trong tế bào lympho ở máu ngoại vi là 10 - 19 giờ. Thời gian bán thải sau khi uống liều một lần là 5 - 7 giờ ở người lớn, 2 giờ ở trẻ em từ 4 tháng đến 14 tuổi.

Tương tác với các thuốc khác

Các thuốc chống sự xâm nhập vào tế bào và chống hòa màng của virus HIV (enfuvirtid, maravioc), thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược không phải nucleoside (delavirdine, efavirenz, nevirapine): Có tác dụng hiệp đồng với lamivudine kháng HIV-1.

Các thuốc ức chế integrase của HIV (raltenavir): Không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của lamivudine.

Các thuốc ức chế protease HIV (amprenavir/fosamprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir): Có tác dụng hiệp đồng (in vitro) với lamivudine. Không rõ có tương tác về mặt dược động học giữa chế phẩm kết hợp có lopinavir và ritonavir với lamivudine khi được dùng đồng thời. Nồng độ đỉnh huyết tương và AUC của lamivudine tăng khi dùng đồng thời với nelfinavir; tuy nhiên điều này không có ý nghĩa lâm sàng và không cần phải chỉnh liều.

Các nucleoside và nucleotide ức chế enzyme phiên mã ngược (abacavir, emtricitabine, stavudine, tenofovir, zidovudine): Tenofovir làm giảm 24% nồng độ đỉnh huyết tương của lamivudine. Không dùng đồng thời lamivudine và emtricitabine (emtricitabine là chất tương tự lamivudine, dùng đồng thời không có lợi ích vì 2 thuốc bị kháng như nhau và không có tác dụng tăng cường lẫn nhau).

Không dùng đồng thời lamivudine và zalcitabine vì lamivudine ức chế mạnh sự phosphoryl hóa zalcitabine ở bên trong tế bào.

Interferon và peginterferon: Dùng đồng thời thuốc kháng retrovirus (có hoặc không có ribavirin) và interferon alpha (hoặc peginterferon alpha) cho người đồng thời có HIV và HCV có thể gây suy gan gây tử vong. Phải theo dõi chặt chẽ độc tính, nhất là suy gan và phải ngừng thuốc nếu cần. Nếu tình trạng bị độc xấu thêm (ví dụ suy gan trên độ 6 theo thang Child-Pugh) thì có thể phải ngừng hoặc giảm liều interferon alpha (hoặc peginterferon) và/hoặc ribavirin.

Ribavirin có thể làm giảm phosphoryl hóa lamivudine. Bệnh nhân đồng thời có HIV và HCV có nguy cơ bị suy gan khi dùng đồng thời thuốc kháng retrovirrus và interferon alpha (hoặc peginterferon alpha) có hoặc không có ribavirin.

Trimethoprim/sulfamethoxazole làm tăng AUC của lamivudine 43% nhưng không cần phải chỉnh liều.

Không khuyến cáo kết hợp lamivudine với cladribine.

Không dùng thuốc Lamivudine cho các trường hợp sau:

• Quá mẫn với bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Không dùng các chế phẩm kết hợp lamivudine và các thuốc kháng retrovirus cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine ≤ 50 ml/phút.
• Bệnh nhân suy gan.

Liều dùng Lamivudine

Người lớn

Điều trị HIV/AIDS:

Phải kết hợp với ít nhất 2 thuốc kháng retrovirus khác. Lamivudine (3TC) kết hợp với 2 nucleoside khác như sau:

• Phác đồ hàng đầu: Stavudine (d4T) + lamivudine (3TC) + nevirapine (NVP).
• Phác đồ thay thế: d4T + 3TC + EFV (efavirenz); hoặc: AZT (zidovudine) + 3TC + NVP; hoặc: AZT + 3TC + EFV.

Dùng viên kết hợp lamivudine và zidovudine: 1 viên/lần (150 mg lamivudine, 300 mg zidovudine) x 2 lần/ngày.

Dùng viên kết hợp lamivudine và abacavir: 1 viên (600 mg abacavir, 300 mg lamivudine), ngày 1 lần.

Dùng viên kết hợp abacavir, lamivudine và zidovudine: 1 viên (300 mg abacavir, 150 mg lamivudine, 300 mg zidovudine), ngày 1 lần.

Người lớn < 50 kg: 4 mg/kg/lần, ngày 2 lần (tối đa: 150 mg/lần, ngày 2 lần).

Điều trị viêm gan B mạn tính:

Trước khi điều trị, phải chắc chắn bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính không nhiễm đồng thời HIV. Nên chọn thuốc khác vì lamivudine không phải là thuốc được ưa dùng để điều trị viêm gan B mạn tính do tỷ lệ kháng thuốc cao.

• Viêm gan mạn có HBeAg dương tính: Lamivudine 100 mg/ngày uống liên tục từ 9 - 12 tháng cho đến khi chuyển đổi huyết thanh xuất hiện kháng thể anti-HBe dương tính và nồng độ ADN-HBV huyết thanh trở nên âm tính (dưới ngưỡng phát hiện) và ALT trở về bình thường.
• Viêm gan mạn tính có có HBeAg âm tính và anti-HBe dương tính: Lamivudine 100 mg/ngày uống liên tục trong 9 - 12 tháng cho đến khi nồng độ ADN-HBV huyết thanh trở nên âm tính (dưới ngưỡng phát hiện) và ALT trở về bình thường.

Điều trị đồng thời nhiễm viêm gan B và HIV:

Liều lamivudine là liều để điều trị HIV.

Chú ý: Chế phẩm uống không phù hợp để điều trị nhiễm đồng thời HBV và HIV. Thuốc được lựa chọn là tenofovir và lamivudine.

Dùng liều 150 mg/lần x 2 lần/ngày hoặc 300 mg/lần x 1 lần/ngày, kết hợp với thuốc kháng virus khác.

Phòng sau phơi nhiễm HIV do nghề nghiệp:

150 - 300 mg, ngày 1 lần dùng đồng thời với các thuốc kháng retrovirus khác. Thường dùng kết hợp với zidovudine, hoặc tenofovir hay lamivudine và stavudine hoặc didanosine (phác đồ 2 thuốc cơ bản).

Nếu cần phác đồ tăng cường thì thêm 1 thuốc ức chế protease HIV hoặc 1 thuốc không phải nucleoside ức chế enzyme phiên mã ngược.

Phải uống thuốc ngay sau khi bị phơi nhiễm, càng sớm càng tốt (trong vòng vài giờ) và dùng liên tục trong 4 tuần nếu thuốc được dung nạp.

Phòng sau phơi nhiễm HIV:

150 mg/lần x 2 lần/ngày hoặc 300 mg/lần x 1 lần/ngày kết hợp với ít nhất là 2 thuốc kháng retrovirus khác (zidovudine, tenofovir, stavudine hoặc didanosine kết hợp hoặc không kết hợp với một thuốc ức chế protease tùy theo nguy cơ).

Phải uống thuốc ngay sau khi bị phơi nhiễm, càng sớm càng tốt (trong vòng 72 giờ) và dùng liên tục trong 28 ngày.

Trẻ em

Phòng lây nhiễm từ mẹ sang con:

Phải kết hợp với thuốc kháng retrovirus khác.

Sơ sinh: 2 mg/kg/lần x 2 lần/ngày x 7 ngày (kể từ lúc sinh đến lúc được 7 ngày tuổi).

Chú ý:

Lamivudine dùng cho trẻ sơ sinh kết hợp với nevirapine ngày 1 lần và 6 tuần kết hợp với zidovudine tùy theo trường hợp cụ thể (ví dụ: Mẹ chưa dùng thuốc kháng retrovirus trước hoặc trong khi chuyển dạ; mẹ chỉ được dùng thuốc kháng retrovirus trong lúc mang thai; mẹ có mức ức chế virus dưới mức tối ưu lúc chuyển dạ; mẹ mang virus kháng thuốc).

Các hướng dẫn khuyến nghị phải dùng lamivudine ít nhất là 7 ngày để giảm thiểu kháng nevirapine. Nếu người mẹ không được uống thuốc kháng retrovirus trước và/hoặc trong lúc chuyển dạ, liều khuyên dùng cho trẻ sơ sinh nặng 1,5 - 2 kg là 4 mg, ngày 2 lần; cho trẻ sơ sinh nặng trên 2 kg là 6 mg, ngày 2 lần, cho uống ngay sau khi lọt lòng và dùng liên tục trong 2 tuần.

Lamivudine phải được kết hợp với uống nelfinavir trong 2 tuần để bổ sung cho phác đồ 6 tuần dùng zidovudine uống hoặc tiêm tĩnh mạch cho sơ sinh. Cần trao đổi với bác sĩ chuyên khoa nhi trong lựa chọn phác đồ nhiều thuốc để phòng ngừa cho trẻ sơ sinh.

Điều trị HIV/AIDS:

• Phác đồ hàng đầu: d4T +3TC + NVP.
• Phác đồ thay thế: d4T + 3TC + EFV; hoặc: AZT + 3TC + NVP; hoặc: AZT + 3TC + ABC (abacavir).

Chú ý: Không dùng efavirenz cho trẻ dưới 3 tuổi hoặc trẻ nặng dưới 10 kg.

Liều lamivudin:

Sơ sinh: 2 mg/kg/lần; ngày 2 lần.

Trẻ 1 - 3 tháng tuổi: 4 mg/kg/lần; ngày 2 lần.

Trẻ nhỏ và trẻ em từ 3 tháng đến 16 tuổi: 4 mg/kg/lần; ngày 2 lần (liều tối đa: 150 mg/lần; ngày 2 lần).

Nếu tính theo cân nặng: Với viên nén 150 mg có thể bẻ đôi:

14 - 21 kg: 75 mg/lần; ngày 2 lần (150 mg/ngày).

22 - 29 kg: 75 mg uống buổi sáng; 150 mg uống buổi chiều (225 mg/ngày).

≥ 30 kg: 150 mg/lần; ngày 2 lần (300 mg/ngày).

Điều trị viêm gan B mạn tính:

Trẻ em > 2 tuổi: 3 mg/kg/lần; ngày 1 lần (tối đa: 100 mg/ngày) trong 9 - 12 tháng cho đến khi nồng độ ADN-HBV huyết thanh trở nên âm tính (dưới ngưỡng phát hiện).

Trẻ em > 16 tuổi: Tương tự liều người lớn.

Điều trị đồng thời nhiễm viêm gan B và HIV:

Trẻ nhỏ và trẻ em: 4 mg/kg/lần, ngày 2 lần (tối đa: 150 mg/lần), kết hợp với thuốc kháng virus khác.

Vị thành niên: 150 mg/lần x 2 lần/ngày hoặc 300 mg/lần x 1 lần/ngày, kết hợp với thuốc kháng virus khác.

Đối tượng khác

Điều trị HIV/AIDS ở phụ nữ mang thai: Không dùng thuốc kháng retrovirus trong 12 tuần đầu của thai kỳ; thường bắt đầu điều trị từ tuần 36 theo phác đồ: AZT + 3TC + NVP hoặc: d4T + 3TC + EFV.

Suy thận: Chỉnh liều theo độ thanh thải creatinine (điều trị nhiễm HIV):

Độ thanh thải creatinine (ml/phút)	Liều dùng lamivudine (cho người 16 tuổi trở lên)
30 - 49	150 mg, ngày 1 lần.
15 - 29	Ngày đầu tiên 150 mg, ngày 1 lần; rồi những ngày sau 100 mg, ngày 1 lần
5 - 14	Ngày đầu tiên 150 mg, rồi những ngày sau 50 mg, ngày 1 lần.
< 5	Ngày đầu tiên 50 mg, rồi những ngày sau 25 mg, ngày 1 lần.

Điều chỉnh liều lamivudine theo độ thanh thải creatinine (điều trị viêm gan B):

Độ thanh thải creatinine (ml/phút)	Liều dùng lamivudine (cho người lớn)
30 - 49	Ngày đầu tiên 100 mg, sau đó 50 mg ngày 1 lần
15 - 29	Ngày đầu tiên 100 mg, ngày 1 lần; rồi những ngày sau 25 mg, ngày 1 lần.
5 - 14	Ngày đầu tiên 35 mg, rồi những ngày sau 15 mg, ngày 1 lần.
< 5	Ngày đầu tiên 35 mg, rồi những ngày sau 10 mg, ngày 1 lần.

Thẩm tách máu hoặc thẩm phân phúc mạc: Sau 4 giờ chỉ lấy đi được một lượng không đáng kể; không cần phải cho liều bổ sung. Tuy nhiên, nên cho liều bổ sung sau khi đã lọc máu.

Người lớn tuổi: Không có sẵn dữ liệu cụ thể; tuy nhiên, nên thận trọng sử dụng do những thay đổi liên quan đến tuổi như giảm chức năng thận và thay đổi các thông số huyết học.

Suy gan: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng trừ khi có suy thận kèm theo.

Cách dùng

Phải dùng lamivudine kết hợp với ít nhất một thuốc kháng retrovirus khác. Lamivudine và chế phẩm kết hợp được dùng uống, lúc đói hoặc lúc no (uống lúc no làm hấp thu chậm).

Thuốc nên được nuốt, không cần nghiền nát.

Dạng dung dịch uống dành cho trẻ em > 3 tháng tuổi và cân nặng < 14 kg hoặc cho bệnh nhân không thể nuốt được viên nén.

Cần theo dõi liên tục độc tính của thuốc và tiến triển lâm sàng, định kỳ xác định tải lượng virus và số lượng tế bào TCD4+ và thay đổi phác đồ điều trị nếu cần.

Thường gặp

Đau đầu, mất ngủ, khó chịu, mệt mỏi.

Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm tụy, đau bụng.

Giảm bạch cầu trung tính.

Tăng các transaminase AST, ALT.

Đau cơ, bệnh dây thần kinh ngoại biên, đau cơ - xương.

Dấu hiệu và triệu chứng ở mũi, ho, đau họng, nhiễm khuẩn (gồm cả nhiễm khuẩn tai, mũi, họng).

Ít gặp

Chóng mặt, trầm cảm, sốt, rét run.

Nổi mẩn, chán ăn, tăng lipase, đau quặn bụng, khó tiêu, tăng amylase, cảm giác bỏng rát dạ dày.

Giảm tiểu cầu, có hemoglobin trong huyết tương, tăng creatine phosphokinase, đau khớp.

Hiếm gặp

Dị cảm, nhược cơ, tan cơ vân, bệnh thần kinh ngoại biên, co giật, hành vi bất thường.

Thiếu máu, thiếu máu bất sản, sưng hạch bạch huyết, phản vệ, hội chứng phục hồi miễn dịch, rối loạn phân bố mỡ, tích mỡ.

Gan to, tăng bilirubin huyết viêm gan virus B nặng thêm, lách to.

Tăng triglicerid huyết, tăng cholesterol huyết, kháng insulin, tăng glucose huyết, tăng lactat huyết.

Ngứa, rụng tóc, nổi ban.

Viêm miệng, thở rít, hoại tử xương.

Lưu ý chung

Phải ngừng thuốc ở bệnh nhân bị đau bụng, buồn nôn, nôn hoặc có kết quả hóa sinh bất thường khiến nghi ngờ bị viêm tụy. Chỉ dùng thuốc khi đã loại trừ viêm tụy.

Phải ngừng thuốc ở bệnh nhân có nồng độ aminotransferase tăng nhanh, gan to dần hoặc bị nhiễm toan do acid lactic không rõ căn nguyên, hoặc có nguy cơ mắc bệnh gan.

Bệnh nhân đồng thời nhiễm HIV và viêm gan B hoặc C mạn tính được điều trị bằng kết hợp thuốc kháng retrovirus có nguy cơ cao bị ADR nặng lên gan.

Viêm gan B dễ bị trở lại nặng hơn ở người mắc viêm gan B mạn tính ngừng dùng lamivudine. Phải theo dõi chặt chức năng gan ở những người này. Trước khi dùng lamivudine để điều trị viêm gan B phải chắc chắn bệnh nhân không đồng thời có HIV vì dùng lamivudine liều thấp để điều trị viêm gan sẽ dẫn đến các chủng HIV kháng lamivudine.

Phải giảm liều ở bệnh nhân bị suy thận.

Phải theo dõi chặt chẽ khi dùng thuốc, nhất là lamivudine kết hợp với zidovudine cho trẻ em có tiền sử viêm tụy hoặc có nguy cơ bị viêm tụy. Phải ngừng thuốc ngay khi có dấu hiệu lâm sàng hoặc kết quả xét nghiệm gợi ý viêm tụy. Phải chỉ dẫn cho người thân hoặc người trông nom trẻ em nhiễm HIV về những dấu hiệu và triệu chứng của viêm tụy.

Không dùng chế phẩm kết hợp cố định liều chứa lamivudine và zidovudine, chứa abacavir và lamivudine, chứa abacavir, lamivudine và zidovudine cho trẻ nhỏ, vị thành niên nặng dưới 40 kg vì không điều chỉnh được liều cho từng thuốc.

Trong thuốc dạng uống có glucose (1 g/5 ml), không dùng cho bệnh nhân đái tháo đường.

Lamivudine không chữa khỏi nhiễm HIV, họ vẫn tiếp tục mang virus HIV, kể cả nhiễm khuẩn cơ hội. Người bệnh vẫn phải được theo dõi và uống thuốc liên tục. Nói rõ cho người bệnh biết là lamivudine không làm giảm nguy cơ lây truyền HIV và phải dùng bao cao su để bảo vệ bạn tình.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Thận trọng khi dùng lamivudine cho phu nữ mang thai, phải cân nhắc giữa lợi ích cho mẹ và nguy cơ cho thai. Chỉ dùng lamivudine kết hợp với zidovudine cho phụ nữ mắc viêm gan B trong 3 tháng cuối thai kỳ để giảm sự phát triển HBV. Không dùng lamivudine trong 3 tháng đầu và 3 tháng giữa của thai kỳ vì có nguy cơ gây dị tật bẩm sinh cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Lamivudine được bài tiết trong sữa. Người mẹ bị nhiễm HIV đang dùng lamivudine không nuôi con bằng sữa mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của lamivudine đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc được thực hiện.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Có rất ít thông tin về quá liều. Ngộ độc nặng (viêm tuy, bệnh thần kinh ngoại biên, gan nhiễm mỡ, suy thận cấp, nhiễm toan) xảy ra sau điều trị mà không xảy ra ngay sau khi uống quá liều. Dùng lâu dài có thể gây độc cho ty thể dẫn đến nhiễm toan lactic có hoặc không kèm theo nhiễm mỡ vi thể ở gan.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Thẩm tách máu hoặc thẩm phân phúc mạc sau 4 giờ chỉ lấy đi được một lượng không đáng kể.

Điều trị ngộ độc nặng bao gồm: ngừng thuốc, điều trị hỗ trợ, dùng benzodiazepine để an thần và chống co giật, thuốc chống nôn, điều chỉnh toan máu; dùng thuốc kích thích tạo bạch cầu hạt (nếu bị nhiễm khuẩn có giảm bạch cầu hạt); dùng thuốc gây co mạch nếu bị suy nhiều phủ tạng; theo dõi chặt các dấu hiệu lâm sàng, điện giải, enzyme gan, tìm ổ nhiễm khuẩn ở bệnh nhân nhất là nếu có giảm bạch cầu trung tính.

Quên liều và xử trí

Nếu quên liều thì phải uống ngay liều đã quên; sau đó lại uống thuốc theo giờ cũ; không được uống gấp đôi liều để bù. Bệnh nhân không được tự ý thay đổi liều, thay thuốc, bỏ thuốc mà không có ý kiến của bác sĩ.