Repaglinide: Thuốc hạ đường huyết

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Repaglinide

Loại thuốc

Thuốc hạ đường huyết (kích thích tiết insulin từ tế bào beta đảo tụy).

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 0,5 mg; 1 mg; 2 mg.

Sử dụng repaglinide đơn lẻ hoặc phối hợp để điều trị đái tháo đường type II cho bệnh nhân không kiểm soát được đường huyết bằng các thuốc hạ đường huyết khác, chế độ ăn kiêng và tập thể dục.

Repaglinide là một thuốc hạ đường huyết dùng đường uống. Repaglinide làm giảm nồng độ glucose trong máu bằng cách kích thích sự giải phóng insulin từ tuyến tụy, một hiệu ứng phụ thuộc vào hoạt động của tế bào beta trong các đảo nhỏ của tuyến tụy.

Repaglinide gắn lên các kênh kali phụ thuộc ATP trên màng tế bào beta thông qua một protein đích khác với vị trí gắn của thuốc nhóm sulfonylurea và đóng các kênh kali này lại. Điều này dẫn đến sự khử cực tế bào beta và dẫn đến việc mở các kênh calci. Kết quả là dòng calci tăng lên gây ra sự bài tiết insulin từ tế bào beta.

Ở bệnh nhân đái tháo đường type II, phản ứng tiết insulin xảy ra trong vòng 30 phút sau khi uống repaglinide, dẫn đến tác dụng hạ đường huyết trong suốt bữa ăn.

Hấp thu

Repaglinide được hấp thu nhanh chóng qua đường uống, làm tăng nhanh nồng độ hoạt chất trong huyết tương. Nồng độ repaglinide đạt đỉnh trong huyết tương xảy ra trong vòng một giờ sau khi dùng thuốc và sau đó giảm nhanh chóng.

Thức ăn có thể làm chậm và giảm mức độ hấp thu repaglinide ở đường tiêu hoá. Dùng chung với bữa ăn nhiều chất béo làm giảm nhẹ nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC. 

Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 63% (CV 11%).

Phân bố

Thể tích phân bố của repaglinide thấp, 30 L và liên kết nhiều với protein huyết tương ở người (hơn 98%).

Chuyển hóa

Repaglinide được chuyển hóa gần như hoàn toàn và không phát hiện chất chuyển hóa nào có tác dụng hạ đường huyết. Repaglinide chủ yếu được chuyển hoá bởi CYP 3A4 và CYP 2C8 ở gan. Các chất chuyển hoá bao gồm dicarbocylic acid bị oxy hoá, amin thơm, acyl glucuronide.

Thải trừ

Repaglinide được thải trừ nhanh chóng trong vòng 4 - 6 giờ ra khỏi máu. Thời gian bán thải trong huyết tương khoảng một giờ.

Các chất chuyển hóa repaglinide được thải trừ chủ yếu qua mật (khoảng 90%). Một phần nhỏ (dưới 8%) của liều dùng xuất hiện trong nước tiểu, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa. Dưới 1% repaglinide được thu hồi trong phân.

Tương tác với các thuốc khác

Repaglinide được chuyển hoá qua CYP3A4 và CYP 2C8, vì vậy các thuốc là chất nền hoặc tác động lên hai enzyme này đều sẽ ảnh hưởng lên dược động và hiệu quả điều trị của repaglinide.

Các thuốc có thể tăng hoặc kéo dài tác dụng hạ đường huyết của repaglinide: Gemfibrozil, clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, trimethoprime, cyclosporine, deferasirox, clopidogrel, các thuốc điều trị đái tháo đường khác, thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOI), thuốc chẹn beta không chọn lọc, chất chủ vận angiotensine, salycilate, NSAID, steroid. 

Các thuốc giảm tác dụng hạ đường huyết của repaglinide: Rifampicin, thuốc tránh thai đường uống, barbiturate, carbamazepine, thiazide, corticosteroid, danazole, hormone tuyến giáp và thuốc kích thích giao cảm.

Thuốc chẹn beta điều trị tăng huyết áp và suy tim dễ che lấp dấu hiệu hạ đường huyết ở bệnh nhân dùng repaglinide cũng như các thuốc điều trị đái tháo đường khác (ví dụ: Nhịp tim nhanh…)

Tương tác với thực phẩm 

Rượu có thể gây hạ đường huyết hoặc tăng đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường. Hạ đường huyết thường xảy ra trong giai đoạn uống rượu cấp tính. Ngay cả một lượng nhỏ cũng có thể làm giảm đáng kể lượng đường trong máu, đặc biệt là khi uống rượu lúc bụng đói hoặc sau khi tập thể dục.

Cơ chế liên quan đến việc ức chế quá trình tân tạo đường cũng như phản ứng điều hòa ngược đối với hạ đường huyết. Các đợt hạ đường huyết có thể kéo dài từ 8 đến 12 giờ sau khi uống rượu.

Ngược lại, lạm dụng rượu mãn tính có thể gây ra rối loạn dung nạp glucose và tăng đường huyết. Uống rượu vừa phải thường không ảnh hưởng đến mức đường huyết ở những bệnh nhân bị bệnh tiểu đường kiểm soát tốt.

Nước bưởi có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của repaglinide cũng như các loại thuốc dùng đường uống là chất nền của isoenzyme CYP450 3A4. Nguyên nhân có thể là do sự ức chế chuyển hóa qua trung gian CYP450 3A4 trong thành ruột bởi một số hợp chất có trong bưởi. Nên tránh sử dụng nước ép bưởi và rượu trong quá trình điều trị bằng repaglinide.

Không dùng thuốc Repaglinide cho các trường hợp sau:

• Có tiền sử quá mẫn nghiêm trọng với repaglinide.

• Đái tháo đường type I.

• Nhiễm toan ceton do đái tháo đường, có/ không có hôn mê.

• Rối loạn chức năng gan nghiêm trọng.

• Sử dụng đồng thời gemfibrozil.

• Trẻ em dưới 12 tuổi.

• Phụ nữ có thai và cho con bú.

Liều dùng

Người lớn

Đối với bệnh nhân chưa từng điều trị bằng thuốc hạ đường huyết hoặc có HbA1c < 8% :

Liều khởi đầu: 0,5 mg. 

Đối với bệnh nhân đã điều trị bằng thuốc hạ đường huyết hoặc có HbA1c ≥ 8%:

Liều khởi đầu: 1 hoặc 2 mg. 

Theo dõi đường huyết, nếu chưa kiểm soát được glucose trong máu thì tăng dần liều sau mỗi 1 – 2 tuần. Mỗi lần thêm 0,5 – 1 mg, cho đến khi đạt liều tối đa 4 mg/lần x 4 lần/ngày.

Đối tượng khác

Bệnh nhân cao tuổi:

Chưa có nghiên cứu liều lượng cho bệnh nhân trên 75 tuổi.

Bệnh nhân suy thận:

Suy thận nhẹ đến trung bình: Không cần điều chỉnh liều lượng ban đầu nhưng cần thận trọng khi tăng liều.

Suy thận nặng (Clcr = 20 - 40 mL/phút): Bắt đầu với liều 0,5 mg mỗi ngày và chỉnh liều theo tình trạng của bệnh nhân.

Không chỉ định cho những bệnh nhân có Clcr < 20 mL/phút hoặc những người bị suy thận cần chạy thận nhân tạo.

Cách dùng

Uống trước ăn 15 – 30 phút.

Thường gặp 

Hạ đường huyết, đau bụng, tiêu chảy, suy hô hấp, nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhức đầu…

Ít gặp 

Đau lưng, viêm xoang, viêm phế quản, đau khớp, đau ngực, ác mộng, mất ngủ, mộng du, bồn chồn, cáu gắt, kích động, chảy máu cam…

Hiếm gặp

Bất thường chức năng gan, tăng men gan, nôn mửa, táo bón, biến cố tim mạch, rối loạn khúc xạ, rối loạn chú ý, suy giảm trí nhớ, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu tán huyết, viêm tuỵ…

Không xác định tần suất 

Quá mẫn, phản ứng dị ứng, buồn nôn, bất tỉnh hoặc hôn mê do hạ đường huyết.

Lưu ý chung

Chỉ kê đơn repaglinide khi bệnh nhân kiểm soát đường huyết kém và các triệu chứng của bệnh tiểu đường vẫn tồn tại mặc dù đã cố gắng ăn kiêng, tập thể dục và giảm cân.

Bệnh nhân đã kiểm soát tốt bằng thuốc uống nhưng gặp phải biến cố gây stress như sốt, chấn thương, nhiễm trùng hoặc phẫu thuật, thì nguy cơ mất kiểm soát đường huyết là rất cao. Khi đó, cần ngưng dùng repaglinide và điều trị tạm thời bằng insulin. 

Chưa có nghiên cứu chứng minh tính an toàn và hiệu quả của thuốc ở bệnh nhân dưới 18 tuổi. Không khuyến cáo kê đơn repaglinide cho đối tượng này.

Hạ đường huyết:

Repaglinide có khả năng gây hạ đường huyết. Dấu hiệu hạ đường huyết dễ bị lấp ở bệnh nhân cao tuổi hoặc sử dụng đồng thời thuốc chẹn beta để điều trị tăng huyết áp. Đặc biệt, các bệnh nhân suy nhược, suy dinh dưỡng, suy gan/ thận nặng hoặc suy tuyến thượng thận/ tuyến yên có nguy cơ hạ đường huyết cao hơn.

Kết hợp với các chất kích thích tiết insulin:

Tác dụng hạ đường huyết của repaglinide cũng như các thuốc trị đái tháo đường khác sẽ giảm theo thời gian ở nhiều bệnh nhân. Có thể do sự tiến triển của bệnh tiểu đường hoặc do giảm khả năng đáp ứng với thuốc. 

Hiện tượng này được gọi là thất bại thứ phát, để phân biệt với thất bại nguyên phát (thuốc không có hiệu quả ngay lần sử dụng đầu tiên). Khi đó, cần phải chỉnh liều hoặc thay đổi phối hợp thuốc.

Kết hợp với insulin NPH hoặc thiazolidinedione:

Điều trị bằng repaglinide kết hợp với insulin NPH hoặc thiazolidinedione có nguy cơ gặp phải các phản ứng có hại nghiêm trọng về tim mạch. 

Kết hợp với metformin:

Điều trị phối hợp với metformin tăng nguy cơ hạ đường huyết.

Hội chứng mạch vành cấp:

Sử dụng repaglinide có thể làm tăng tần suất hội chứng mạch vành cấp (ví dụ như nhồi máu cơ tim).

Lưu ý với phụ nữ có thai và cho con bú

Phân loại thai kỳ (FDA): C.

Không được sử dụng repaglinide cho phụ nữ có thai và cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Repaglinide không ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng lái xe và vận hành máy móc nhưng có thể gây hạ đường huyết.

Bệnh nhân cần có biện pháp phòng ngừa để tránh hạ đường huyết trong khi lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều Repaglinide và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều repaglinide có thể dẫn đến tác dụng hạ đường huyết quá mức với triệu chứng: Chóng mặt, đổ mồ hôi, run, nhức đầu...

Cách xử lý khi quá liều

Khi gặp phải những triệu chứng hạ đường huyết, cần bổ sung ngay glucose bằng đường uống. Nếu bệnh nhân bị hạ đường huyết nghiêm trọng kèm theo co giật, mất ý thức hoặc hôn mê nên được điều trị bằng cách truyền glucose đường tĩnh mạch.

Quên liều và xử trí

Uống ngay một liều khi nhớ ra, nhưng nếu đã gần đến thời điểm dùng liều tiếp theo thì nên bỏ qua liều đã quên. Không được sử dụng gấp đôi liều đã được chỉ định.