Thuốc Dolo-Neurobion Merck giảm đau khớp, phong thấp (5 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Thuốc Dolo - Neurobion được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Đau khớp, thấp khớp.
• Đau liên quan đến viêm dây thần kinh, đau dây thần kinh.
• Đau sau chấn thương, hậu phẫu.
• Đau cấp tính trong sản phụ khoa, tai mũi họng và răng hàm mặt.

Dược lực học

DOLO-NEUROBION® chứa vitamin B1, B6, B12 và diclofenac. Các vitamin B hoạt động như các coenzym từ đó tạo nên các chất cần thiết cho sự chuyển hóa. Vai trò của chúng trong chuyển hóa các tế bào thần kinh ngoại biên và trung ương cũng như các tế bào liên quan được đánh giá cùng với khả năng duy trì đặc tính cấu trúc và chức năng của hệ thần kinh của chúng. Ngoài ra, các vitamin B còn có tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với tác dụng đối kháng cảm thụ đau của diclofenac trong đau hỗn hợp (mixed pain).

Thiamin (vitamin B1)

Thiamin pyrophosphat là dạng có hiệu quả của vitamin B1 và hoạt động như một coenzym đối với một số enzym (ví dụ pyruvat dehydrogenase và transketolase). Do đó, vitamin B1 tham gia chủ yếu vào chuyển hóa carbohydrat; tuy nhiên, vitamin B1 cũng tham gia vào sự tổng hợp lipid và acid amin.

Các tế bào thần kinh được cung cấp năng lượng thông qua quá trình oxy hóa nhờ enzym và quá trình khử carboxyI của glucose, vì vậy việc cung cấp đầy đủ vitamin B1 là rất quan trọng. Thiamin cũng tham gia vào dẫn truyền xung động thần kinh. Hơn nữa, kết quả thu được trong các thí nghiệm cho thấy thiamin có tác dụng giảm đau.

Các nghiên cứu thực nghiệm gần đây cho thấy thiamin có tác dụng bảo vệ chống lại nhiễm độc tế bào và các sản phẩm glycosyl hóa bền vững gây miễn dịch (immunogenic advanced glycosylation end product - AGE). In vitro, thiamin đã được chứng minh là ức chế sự hình thành lactat và AGE và có hoạt tính bảo vệ tế bào.

Các cơ chế khác có thể có về hoạt tính giảm đau và trị đau thần kinh của thiamin bao gồm khả năng tương tác với các chất trung gian gây đau tại các thụ thể nhận cảm đau, tái sinh các sợi thần kinh bị tổn thương, ổn định tính dễ bị kích thích điện của dây thần kinh và cải thiện sự vận chuyển qua bào tương sợi trục.

Sự hoạt hóa guanosin monophosphat vòng phụ thuộc con đường truyền tín hiệu protein kinase G (cGMP-PKG) có thể liên quan đến khả năng ức chế tăng cảm đau do nhiệt độ của vitamin B1 (và có thể là vitamin B12) gây ra do đè ép hạch tủy sống.

Pyridoxin (vitamin B6)

Pyridoxal phosphat, dạng có hoạt tính sinh học của pyridoxin, là coenzym quyết định trong sự chuyển hóa acid amin. Nó tham gia vào sự hình thành các amin có hoạt tính sinh lý (ví dụ serotonin, histamin, adrenalin) thông qua các quá trình khử carboxyl cũng như trong quá trình đồng hóa và dị hóa thông qua sự transamin hóa.

Pyridoxal phosphat đóng một vai trò thiết yếu trong hệ thần kinh, đặc biệt là trong sự chuyển hóa chất dẫn truyền thần kinh kiểm soát bằng enzym. Là một chất xúc tác trong những bước đầu tiên của quá trình sinh tổng hợp sphingosin, pyridoxal phosphat cũng có vai trò chính trong sự chuyển hóa sphingolipid. Sphingolipid là thành phần thiết yếu của bao myelin của tế bào thần kinh. Các mô hình thực nghiệm trên động vật đã chứng minh rằng vitamin B6 có tác dụng giảm đau.

Pyridoxin được biết như một đồng yếu tố (cofactor) thiết yếu trong việc sản xuất các chất dẫn truyền thần kinh. Pyridoxin tham gia vào quá trình chuyển hóa tryptophan, dẫn đến tổng hợp serotonin. Vì lý do này, nó đã được xem là thuốc hỗ trợ điều trị trong một loạt các tình trạng có bất thường về chất dẫn truyền thần kinh đã biết hoặc nghi ngờ như động kinh, bệnh Parkinson, trầm cảm, đau mạn tính, nhức đầu, các bất thường về hành vi ở người lớn và trẻ em và các bệnh thần kinh ngoại biên.

Cobalamin (vitamin B12)

Vitamin B12 tồn tại ở các dạng có hoạt tính (5-deoxyadenosyl cobalamin và methyl cobalamin) tham gia vào chuyển vị hydro nội phân tử xúc tác bằng enzym và chuyển vị nội phân tử của các nhóm methyl. Vitamin B12 cũng tham gia vào sự tổng hợp methionin (kết hợp chặt chẽ với sự tổng hợp acid nucleic) và vào sự chuyển hóa lipid, thông qua việc chuyển đổi acid propionic thành acid succinic.

Vitamin B12 tham gia vào quá trình methyl hóa protein cơ bản myelin, một thành phần của bao myelin của hệ thần kinh. Sự methyl hóa làm tăng đặc tính ưa lipid của protein cơ bản myelin, có lợi cho sự tăng kết hợp các bao myelin.

Vitamin B12 tác dụng trên thụ cảm đau cũng như trên loạn cảm đau.

Diclofenac

Diclofenac ức chế cyclooxygenase (COX) và lipoxygenase (LOX) - các enzym chuyển acid arachidonic thành prostaglandin và leukotrien, theo thứ tự tương ứng. Việc ức chế các enzym này dẫn đến tác dụng giảm đau, chống viêm và hạ sốt của diclofenac. Diclofenac ức chế cả COX-1 và COX-2, và có khuynh hướng ức chế COX-2 chọn lọc. Diclofenac mạnh hơn đáng kể so với indomethacin, naproxen và các thuốc chống viêm khác.

Ngoài tác dụng trên ngoại biên, diclofenac và các thuốc chống viêm không steroid khác có thể có tác dụng đối kháng thụ cảm đau trên hệ thần kinh trung ương, tác dụng trên sự phóng thích prostaglandin và/hoặc thông qua hệ thần kinh bằng cách sử dụng các catecholamin và serotonin cũng như các chất dẫn truyền thần kinh.

Kết hợp các vitamin B1, B6, B12 và diclofenac

Các vitamin B1, B6 và B12 có ý nghĩa đặc biệt đối với sự chuyển hóa của hệ thần kinh, và sự hợp lực về sinh hóa của chúng biện minh cho việc sử dụng kết hợp các vitamin này. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy sự kết hợp các vitamin B này thúc đẩy quá trình tái tạo các sợi thần kinh bị tổn thương, cuối cùng dẫn đến tăng cường phục hồi chức năng và sự phân bố thần kinh cơ.

Trong một số mô hình đau ở chuột cống, các vitamin B1, B6 và B12 đã cho thấy tác dụng đối kháng thụ cảm đau, việc kết hợp cho thấy hiệu quả cao hơn hiệu quả của từng vitamin riêng rẽ.

Sự kết hợp các vitamin nhóm B và diclofenac đã được sử dụng từ năm 1962 để điều trị các bệnh lý đau có kết hợp giữa đau cảm thụ và đau thần kinh (đau hỗn hợp), vì tác dụng hiệp đồng của sự kết hợp này đã được thừa nhận và việc điều trị đau bằng một thuốc chống viêm không steroid (NSAID) phối hợp với điều trị các tổn thương dây thần kinh sẵn có bằng các vitamin nhóm B được cho là có hiệu quả.

Trong lúc đó, một số nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, ngẫu nhiên đã chứng tỏ tính ưu việt của sự kết hợp các vitamin B với diclofenac so với diclofenac đơn trị liệu trong điều trị đau đồng thời cho thấy tác dụng hiệp đồng đáng kể của các vitamin B1, B6, và B12 đối với tác dụng giảm đau của diclofenac trên người.

Dược động học

Người ta không cho rằng việc sử dụng kết hợp các vitamin B1, B6 và B12 có ảnh hưởng bất lợi đến dược động học của từng vitamin riêng lẻ.

Thiamin (vitamin B1)

Sử dụng vitamin B1 đường uống dựa trên cơ chế vận chuyển kép phụ thuộc liều, đó là sự hấp thu chủ động ở nồng độ lên đến 2 µmol và khuếch tán thụ động khi nồng độ vượt qua 2 µmol. Hầu như không có sự hấp thụ ở dạ dày và trong các đoạn xa của ruột non.

Thiamin được hình thành bởi vi khuẩn chí ở đại tràng thì không được hấp thụ. Sự hấp thụ của thiamin xảy ra sau khi phosphoryl hóa ở các tế bào biểu mô; một cơ chế vận chuyển được cho là có liên quan đến sự chuyển qua thành ruột.

Sau khi hấp thu bởi niêm mạc ruột, thiamin được vận chuyển đến gan qua tuần hoàn cửa. Tại gan, thiamin được phosphoryl hóa thành thiamin pyrophosphat (TPP) và thiamin triphosphat (TTP) nhờ thiamin kinase.

Thiamin được bài tiết với thời gian bán hủy 1 giờ ở pha beta. Các sản phẩm bài tiết chính là: Acid thiamin cacboxylic, pyramin, thiamin và một số chất chuyển hóa chưa xác định (bài tiết qua thận). Lượng thiamin tiêu thụ càng nhiều thì lượng thiamin bài tiết ở dạng không đổi qua thận càng cao trong vòng 4-6 giờ.

Pyridoxin (vitamin B6)

Vitamin B6 (pyridoxin, pyridoxal và pyridoxamin) được hấp thu nhanh, chủ yếu ở đường tiêu hóa trên và vận chuyển đến các cơ quan và các mô. Vitamin gắn kết với albumin, khoảng 80% pyridoxal phosphat gắn kết với protein.

Vitamin B6 đi vào dịch não tủy, được bài tiết vào sữa mẹ và thâm nhập vào nhau thai. Sản phẩm bài tiết chính là 4 acid pyridoxic; lượng của sản phẩm này nhiều hay ít tùy thuộc vào liều vitamin B6 đã dùng.

Cyanocobalamin (vitamin B12)

Sự hấp thu vitamin B12 từ đường tiêu hóa xảy ra theo 2 cơ chế:

• Vitamin B12 được hấp thu cùng với chế độ ăn sẽ được phóng thích bởi acid dạ dày và gắn kết ngay lập tức với yếu tố nội tại để tạo thành phức hợp vitamin B12 – yếu tố nội tại.
• Không phụ thuộc vào yếu tố nội tại, vitamin B12 có thể thụ động đi vào máu thông qua một cơ chế không đặc hiệu (có thể là khuếch tán).

Theo các nghiên cứu ở những đối tượng khỏe mạnh, tối đa là 1,5 µg vitamin B12 dùng đường uống sẽ được hấp thu với sự hỗ trợ của yếu tố nội tại. Khi tăng liều, sự hấp thu phụ thuộc yếu tố nội tại đạt điểm bão hòa và sự hấp thu vitamin B12 do khuếch tán sẽ tăng.

Khoảng 90% cobalamin trong huyết tương gắn kết với protein (transcobalamin). Hầu hết các vitamin B12 không lưu thông trong huyết tương sẽ được dự trữ ở gan.

Vitamin B12 chủ yếu được bài tiết qua mật và phần lớn được tái hấp thu qua tuần hoàn ruột-gan. Nếu khả năng dự trữ của cơ thể bị vượt quá do liều cao và, đặc biệt là do dùng đường tiêm, phần không thể giữ lại sẽ được bài tiết trong nước tiểu.

Diclofenac

Diclofenac được hấp thu nhanh và hoàn toàn ở tá tràng, đạt nồng độ trong huyết tương đáng kể sau khi dùng 30 phút và đạt nồng độ tối đa trong huyết tương trong vòng 2 hoặc 3 giờ. Khi dùng cùng với thức ăn, diclofenac được hấp thu chậm hơn nhưng mức độ hấp thu không bị thay đổi.

Thuốc gắn kết với protein huyết tương (99,7%), chủ yếu với albumin, và thời gian bán hủy trong huyết tương là 1-2 giờ. Diclofenac được phân bố rộng rãi trong cơ thể, với nồng độ cao nhất được tìm thấy ở gan và thận.

Thuốc được chuyển hóa ở gan bởi một isoenzym cytochrom P450 của phân họ CYP2C thành 4 hydroxydiclofenac là chất chuyển hóa chính và thành các dạng hydroxy hóa khác. Sau quá trình glucuronid hóa và sulfat hóa, các chất chuyển hóa được bài tiết trong nước tiểu (65%) và mật (35%). Liều lặp lại của diclofenac không gây tích lũy ở người lớn khỏe mạnh. Thời gian bán thải là 1,2 - 2,0 giờ.