Thuốc Fosamax Merck điều trị loãng xương (1 vỉ x 2 viên)

Chỉ định

Thuốc Fosamax 70mg được chỉ định dùng trong các trường hợp:

• Điều trị loãng xương ở phụ nữ loãng xương sau mãn kinh để phòng ngừa gãy xương, bao gồm gãy xương vùng khớp háng và cột sống (gãy do nén đốt sống).

Dược lực học

Trong các nghiên cứu trên động vật, alendronat (alendronic acid) là một bisphosphonat được gắn chủ yếu vào các ổ tiêu xương, đặc biệt là dưới các huỷ cốt bào, ức chế hoạt động của hủy cốt bào mà không có tác dụng trực tiếp lên quá trình tạo xương. Vì sự tiêu xương và tạo xương luôn song hành với nhau, nên mặc dù quá trình tạo xương bị giảm đi nhưng chậm hơn quá trình tiêu xương dẫn đến gia tăng khối lượng xương. Khi tiếp xúc với alendronat, xương bình thường sẽ đẩy alendronat vào chất nền, ở đấy chúng không có hoạt tính dược lý.

Các hoạt tính ức chế tương đối trên sự tiêu xương và sự ngấm khoáng chất của alendronat và etidronat được so sánh trên chuột cống đang phát triển. Trong thử nghiệm này liều thấp nhất của alendronat ảnh hưởng đến sự ngấm khoáng chất (dẫn đến nhuyễn xương) cao gấp 6000 lần liều chống tiêu xương. Tỷ lệ tương ứng với etidronat là một trên một. Những dữ liệu này chứng tỏ rằng alendronat dùng với các liều điều trị không gây nhuyễn xương như etidronat.

Điều trị loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh

Loãng xương có đặc điểm là có khối lượng xương thấp dẫn đến tăng nguy cơ gãy xương, thường xảy ra ở cột sống, vùng khớp háng, và vùng cổ tay. Bệnh xảy ra ở cả nam và nữ nhưng thường gặp nhất là ở phụ nữ sau mãn kinh, khi tốc độ luân chuyển của xương tăng, và tốc độ tiêu xương vượt tốc độ tạo xương, đưa đến kết quả là khối lượng xương giảm dần.

Khi cho phụ nữ sau mãn kinh uống hàng ngày alendronat với các liều khác nhau tạo ra những biến đổi hóa sinh chứng tỏ có sự ức chế tiêu xương tùy thuộc liều, bao gồm giảm calci niệu và các chất chỉ thị về phân giải collagen xương trong nước tiểu (thí dụ như hydroxyprolin, desoxypyridinolin và N-telopeptid liên kết chéo của collagen týp I). Những thay đổi hóa sinh này trở về trị số cơ sở sau ba tuần ngừng điều trị alendronat mặc dù có sự lưu giữ lâu dài của alendronat trong bộ xương.

Điều trị dài hạn loãng xương với Fosamax 70mg 10mg/ngày (tới 5 năm) làm giảm đào thải ở nước tiểu những chất chỉ thị về tiêu xương, deoxypyridinolin và N-telopeptid liên kết chéo của collagen týp l, vào khoảng 50% và 70%, mức này xấp xỉ như ở phụ nữ tiền mãn kinh khỏe mạnh. Sự giảm tốc độ tiêu xương biểu thị bằng những chất chỉ thị này thấy rõ rệt, sớm sau một tháng và đạt đỉnh cao sau 3 - 6 tháng rồi duy trì như vậy trong suốt quá trình điều trị Fosamax 70mg.

Trong những nghiên cứu điều trị loãng xương dùng Fosamax 70mg 10mg/ngày làm giảm các chất chỉ thị về tạo xương, osteocalcin và phosphatase kiềm đặc hiệu cho xương xuống khoảng 50%, và phosphatase kiềm toàn phần trong huyết thanh xuống xấp xỉ 25 - 30% và đạt đỉnh ngang bằng sau 6 đến 12 tháng. Trong một nghiên cứu điều trị loãng xương kéo dài một năm cho thầy Fosamax 70mg 70mg mỗi tuần một lần cũng làm giảm tốc độ luân chuyển xương tương tự như vậy.

Ảnh hưởng trên mật độ khoáng chất của xương

Hiệu quả của Fosamax 70mg 10mg dùng ngày một lần cho phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương được chứng minh trong bốn nghiên cứu lâm sàng kéo dài hai hoặc ba năm. Trên các người bệnh uống 10mg Fosamax 70mg hàng ngày, mật độ khoáng chất của xương (BMD) của cột sống lưng, cổ xương đùi và mấu chuyển trong dữ liệu 3 năm lấy từ hai thử nghiệm lớn nhất được thiết kế tương tự nhau, tăng trung bình lần lượt là 8,82%: 5,90% và 7,81% so với bệnh nhân dùng giả dược.

Trong những nghiên cứu này, sự tăng lên này là đáng kể so với đường cơ bản và giả dược. Tổng mật độ khoáng chất của xương tăng đáng kể trong mỗi nghiên cứu, cho thấy tăng khối lượng xương cột sống và vùng háng không làm ảnh hưởng đến các vị trí xương khác của cơ thể. Người ta cũng chứng minh được là mật độ khoáng chất của xương tăng rõ và sớm ngay sau 3 tháng và kéo dài trong suốt ba năm điều trị. Trong hai năm kéo dài thêm của các nghiên cứu này, uống 10mg Fosamax 70mg mỗi ngày, tiếp tục làm tăng mật độ khoáng chất của xương ở cột sống và mấu chuyển (tăng thêm từ năm thứ 3 đến năm thứ 5: Cột sống lưng 0,94%; mấu chuyển 0,88%).

Mật độ khoáng chất của xương ở cổ xương đùi, cẳng tay và toàn cơ thể được duy trì. Như vậy là Fosamax 70mg làm kìm hãm sự tiến triển của loãng xương. Fosamax 70mg có hiệu quả tương tự không kể tuổi tác, chủng tộc, tốc độ luân chuyển cơ sở của xương, chức năng thận và sử dụng cùng với một loạt rộng rãi các thuốc thông thường.

Người ta cũng tiến hành đánh giá ảnh hưởng của việc ngừng điều trị ở bệnh nhân loãng xương sau mãn kinh được điều trị Fosamax 70mg trong một hoặc hai năm. Sau khi ngừng thuốc, tốc độ luân chuyển của xương trở lại dần về mức trước điều trị và mật độ khoáng chất của xương không tăng nữa mặc dù không thấy tăng mất xương. Những dữ liệu này cho thấy phải liên tục điều trị Fosamax 70Mg hàng ngày để làm tăng dần khối lượng xương.

Một nghiên cứu kéo dài một năm trên phụ nữ mãn kinh cho thấy hiệu quả điều trị của Fosamax 70mg 10mg dùng mỗi ngày một lần tương tự như Fosamax 70mg 70mg dùng mỗi tuần một lần. Trung bình mật độ khoáng chất của xương đốt sống lưng sau một năm điều trị tăng so với đường cơ bản là 5,1% (4,8; 5,4%; độ tin cậy 95%) ở nhóm dùng mỗi tuần một lần 70mg và 5,4% (5,0; 5,8%, độ tin cậy 95%) ở nhóm dùng mỗi ngày một lần 10mg. Mức tăng mật độ khoáng chất của xương ở các vị trí khác ở hai nhóm cũng tương tự nhau. Những dữ liệu này cho phép suy luận rằng uống Fosamax 70mg 70mg mỗi tuần một lần cũng làm giảm được tỷ lệ gãy xương tương tự như liệu pháp dùng thuốc hàng ngày.

Ảnh hưởng trên tỷ lệ gãy xương

Phân tích các dữ liệu gộp chung qua các liều trong 3 năm của hai thử nghiệm lâm sàng lớn trên các phụ nữ loãng xương sau mãn kinh, thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về thống kê và lâm sàng là trong số người bệnh dùng Fosamax 70mg giảm được 48% nguy cơ bị gãy các xương cột sống (3, 2%) so với nhóm dùng giả dược là 6,2%. Hơn nữa trong số người bệnh đã từng bị gãy đốt sống thì bị giảm độ cao ít hơn (5,9 mm so với 23,3 mm) vì nó giảm được cả số lượng cũng như mức độ gãy xương.

Ngoài ra, phân tích các dữ liệu gộp chung qua các liều > 2,5mg từ năm nghiên cứu kéo dài trong hai hoặc ba năm bao gồm cả 2 nghiên cứu lớn phát hiện thấy giảm 29% tỷ lệ gãy xương không phải là đốt sống (Fosamax 70mg - 9%; giả dược - 12,6%).

Thử nghiệm can thiệp gãy xương (The Fracture Intervention Trial: FIT) gồm 2 nghiên cứu có đối chứng giả dược trên phụ nữ sau mãn kinh: Nghiên cứu ba năm gồm 2027 người bệnh có ít nhất một lần gãy xương đốt sống (nén đốt sống) và nghiên cứu bốn năm ở 4432 người bệnh có khối lượng xương thấp nhưng không bị gãy cột sống lúc ban đầu, 69% sẽ người bệnh này được chẩn đoán loãng xương dựa vào mật độ khoáng chất của xương ở cổ xương đùi thấp hơn hai lần độ lệch chuẩn so với trị số trung bình của phụ nữ trẻ khỏe mạnh.

Kết quả tổng hợp về số người bệnh loãng xương từ hai nghiên cứu cho thấy các biến cố giảm có ý nghĩa thống kê và trên lâm sàng là: Gãy > 1 đốt sống (Fosamax 70mg 4,7%; giả dược 8,9%; giảm được 48%); gãy > 2 đốt sống (0,3% so với 2,3%; giảm được 88%); gãy có đau > 1 đốt sống (1,5% so với 3,0%; giảm được 50%); gãy xương có đau nói chung (13,2% so với 16,9%; giảm được 24%), và gãy vùng khớp háng (1,1% so với 1,7%; giảm được 40%). Tỉ lệ giảm 18% cho gãy xương cổ tay là không có ý nghĩa thống kê. Trong tất cả người bệnh tham gia vào nghiên cứu can thiệp gãy xương, kể cả số người không bị loãng xương, tỉ lệ giảm biến có lần lượt như sau: > 1 đốt sống 46%; > 2 đốt sống 84%; đau đốt sống 47%; bất kỳ đau gì 18%; vùng háng 36% và cổ tay 6%.

Nghiên cứu 3 năm cho thấy các biến cố sau giảm đi một cách có ý nghĩa: Gãy > 1 xương đốt sống mới (Fosamax 70mg 7,9% so với giả dược 15,0%; giảm được 47%), gãy > 2 xương đốt sống mới (Fosamax 70mg 0,5% so với giả dược 4,9%; giảm được 90%), gãy có đau > 1 đốt sống (2,3% so với 5,0%; giảm được 54%), gãy vùng háng (1,1% so với 2,2%; giảm được 51%), và gãy cổ tay (2,2% so với 4,1%; giảm được 48%). Hơn nữa, dùng Fosamax 70mg giảm được đáng kể nguy cơ phải nhập viện cho quần thể người bệnh có gãy xương đốt sống sẵn trước khi được dùng thuốc (25,0% so với 30,7%).

Nghiên cứu 4 năm, qua phân tích số phụ nữ loãng xương cho thấy giảm đáng kể các biến cố như gãy có đau > 1 xương đốt sống mới (Fosamax 70mg 12,9% so với giả dược 16,2%; giảm được 22%) và gãy > 1 xương đốt sống mới (Fosamax 70mg 2,5% so với giả dược 4,8%; giảm được 48%). Giảm được 29% nguy cơ gãy xương vùng háng (Fosamax 70mg 1,0% so với giả dược 1,4%), trong nghiên cứu này, con số này chưa có ý nghĩa thống kê. Trên toàn thể người bệnh (kể cả những người không bị loãng xương), giảm được 14% biến cố > 1 cổ gãy có đau và giảm được 44% gãy > 1 đốt sống. Biến cố gãy xương cổ tay là tương tự ở nhóm người bệnh loãng xương được điều trị bằng Fosamax 70mg (3,9%) hay giả dược (3,8%), tỉ lệ gãy xương cổ tay cũng tương tự ở toàn thể người bệnh trong nghiên cứu được điều trị bằng Fosamax 70mg (3,7%) và giả dược (3,2%).

Nhìn chung, những kết quả này chứng minh hiệu quả chắc chắn của Fosamax 70mg trong việc làm giảm được tỷ lệ gãy xương, bao gồm gãy ở cột sống và cổ xương đùi là những vị trí gãy xương do loãng xương hay mắc nhiều nhất.

Mô học xương

Mô học xương trong 270 bệnh nhân sau mãn kinh bị loãng xương điều trị Fosamax 70mg với các liều từ 1 đến 20mg/ngày trong một, hai hoặc ba năm thì thấy sự ngấm khoáng và cấu trúc bình thường và cả sự giảm tốc độ luân chuyển của xương như dự kiến, so sánh với giả dược. Những dữ liệu này, cùng với mô học xương bình thường và độ chắc của xương tăng được nhận thấy trong điều trị alendronat dài hạn ở chuột cống và khỉ đầu chó, chứng tỏ rằng xương tạo thành trong quá trình điều trị Fosamax 70mg có chất lượng bình thường.

Phối hợp với liệu pháp thay thế hormone estrogen (HRT)

Tác dụng trên mật độ khoáng chất của xương của việc điều trị Fosamax 10mg mỗi ngày một lần và estrogen liên hợp (0, 625mg/ngày) dùng riêng rẽ hoặc phối hợp được đánh giá trong một nghiên cứu hai năm ở phụ nữ mãn kinh loãng xương đã cắt bỏ tử cung (n=425). Sau hai năm, sự tăng mật độ khoáng chất của xương ở cột sống lưng so với khởi điểm khi phối hợp điều trị cao hơn rõ rệt (8,3%) so với điều trị estrogen hoặc Fosamax riêng rẽ (cả hai là 6,0%).

Tác dụng trên mật độ khoáng chất của xương khi Fosamax được dùng cùng với các liều ổn định (ít nhất trong một năm) của liệu pháp hormon thay thế (estrogen + progestin) được đánh giá trong một nghiên cứu kéo dài một năm ở phụ nữ loãng xương sau mãn kinh. Việc dùng thêm Fosamax 10mg ngày một lần cùng với liệu pháp hormon thay thế, sau một năm, làm tăng mật độ khoáng chất của xương cột sống lưng cao hơn rõ rệt (3,7%) so với liệu pháp hormone thay thế riêng rẽ (1,1%).

Trong những nghiên cứu này, thấy tăng rõ rệt hoặc chiều hướng thuận lợi về mật độ khoáng chất của xương trong điều trị phối hợp so với liệu pháp hormon thay thế riêng rẽ ở toàn bộ vùng háng, cổ xương đùi và mấu chuyển. Không thấy có tác dụng rõ rệt trên mật độ khoáng chất của xương của toàn cơ thể.

Dược động học

Hấp thu

Liên quan đến một liều tiêm tĩnh mạch, sinh khả dụng đường uống của alendronat ở phụ nữ là 0,64% với các liều khoảng từ 5 đến 70mg dùng sau khi nhịn ăn qua đêm và hai giờ trước 1 bữa ăn sáng chuẩn. Sinh khả dụng đường uống ở nam giới (0,6%) tương tự như của nữ. Sinh khả dụng giảm tương tự (khoảng 40%) bất kể là alendronat được uống một giờ hoặc nửa giờ trước một bữa ăn sáng chuẩn. Trong những nghiên cứu về loãng xương, Fosamax có hiệu lực khi uống ít nhất 30 phút trước bữa (ăn hoặc uống) đầu tiên trong ngày.

Sinh khả dụng thay đổi không đáng kể cho dù alendronat được uống cùng hoặc trong vòng hai giờ sau một bữa ăn sáng chuẩn. Uống alendronat cùng với cà phê hoặc nước cam làm giảm sinh khả dụng khoảng 60%.

Phân bố

Nghiên cứu trên chuột cống cho thấy alendronat phân bố nhất thời ở các mô mềm sau khi tiêm tĩnh mạch 1mg/kg nhưng sau đó nhanh chóng được phân bố lại vào xương hoặc đào thải ra nước tiểu. Thể tích phân bố ở trạng thái vững bền trung bình, ngoại trừ xương, tối thiểu là 28 lít ở người. Nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi không có bằng chứng là alendronat được chuyển hóa ở động vật hoặc người.

Đào thải

Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất [14C] alendronat khoảng 50% độ phóng xạ đào thải ra nước tiểu trong vòng 72 giờ, nhưng ít hoặc không có phóng xạ ở phân. Sau một liều tiêm tĩnh mạch 10mg, độ thanh thải ở thận của alendronat là 71 mL/phút và độ thanh thải toàn thân không vượt quá 200 mL/phút. Nồng độ trong huyết tương tụt xuống hơn 95% trong vòng 6 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch. Thời gian đào thải hoàn toàn ở người ước tính hơn 10 năm, phản ánh sự giải phóng của alendronat từ bộ xương. Alendronat không bị bài tiết qua hệ vận chuyển acid-bazơ của thận ở chuột, vì vậy không thấy có sự tương tác với sự bài tiết của các thuốc khác qua hệ thống này trên người.

Đặc tính trên người bệnh

Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy thuốc không lắng đọng ở xương, mà được bài xuất nhanh chóng vào nước tiểu. Không thấy bằng chứng có sự bão hòa thu nhận ở xương sau khi tiêm tĩnh mạch nhiều liều, lũy tích tới 35mg/kg trên động vật. Mặc dù không có thông tin lâm sàng, nhưng có lẽ giống như ở động vật, sự đào thải alendronat qua thận sẽ bị giảm ở bệnh nhân suy chức năng thận. Vì vậy, có thể là ở bệnh nhân suy thận, có sự tích lũy alendronat hơi cao trong xương (xem phần Liều dùng và cách dùng).