Levosimendan: Thuốc điều trị suy tim sung huyết

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Levosimendan

Loại thuốc

Thuốc kích thích tim khác

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch cô đặc pha dịch truyền: 2,5 mg/ml.

Điều trị ngắn hạn suy tim mãn tính nặng có mất bù cấp tính (CHF) khi điều trị thông thường không đủ cải thiện.

Chỉ định điều trị ở người trưởng thành.

Levosimendan làm tăng nhạy cảm với canxi của các protein co bóp bằng cách liên kết với troponin C ở tim một cách phụ thuộc vào canxi. Levosimendan làm tăng lực co bóp mà không ảnh hưởng đến sự giãn tâm thất.

Ngoài ra, levosimendan mở các kênh kali nhạy cảm với ATP của cơ trơn mạch máu, do đó gây ra sự giãn mạch của hệ thống động mạch, đặc biệt là hệ thống mạch vành và hệ thống tĩnh mạch. Levosimendan là một chất ức chế chọn lọc phosphodiesterase III in vitro. Sự liên quan của đặc tính này ở các nồng độ điều trị này là không rõ ràng.

Ở những bệnh nhân suy tim, tác dụng co bóp và giãn mạch tích cực của levosimendan dẫn đến tăng lực co bóp và giảm tiền tải và hậu tải mà không ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng tâm trương. Levosimendan được sử dụng trong điều trị chứng giật cơ tim ở những bệnh nhân đã có PTCA (nong mạch vành qua da) hoặc tiêu huyết khối.

So với giả dược, levosimendan làm tăng cung lượng tim, tỷ lệ đột quỵ, phân suất tống máu và nhịp tim, đồng thời giảm huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương, áp lực mao mạch phổi bị tắc nghẽn, áp suất tâm nhĩ phải và sức cản mạch ngoại vi.

Truyền levosimendan làm tăng lưu lượng máu mạch vành ở bệnh nhân hồi phục sau can thiệp động mạch vành và cải thiện tưới máu cơ tim ở bệnh nhân suy tim. Những lợi ích này thu được mà không làm tăng đáng kể mức tiêu thụ oxy của cơ tim.

Điều trị bằng truyền levosimendan làm giảm đáng kể nồng độ endothelin-1 trong tuần hoàn ở bệnh nhân suy tim sung huyết. Nó không làm tăng nồng độ catecholamine trong huyết tương ở tốc độ truyền được khuyến cáo.

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, nồng độ hợp chất gốc trong máu đạt được trong vòng khoảng 1 giờ. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng 5 giờ kể từ khi truyền liều không đổi.

Thể tích phân bố (Vd) của levosimendan là khoảng 0,3 L/kg và tăng tuyến tính với trọng lượng cơ thể. Nồng độ trong máu toàn phần, hồng cầu và nước bọt tương ứng với 60%, 10% và 20% nồng độ huyết tương.

Liên kết của levosimendan với protein huyết tương là 97-98%; nó chủ yếu là liên kết với albumin. Đối với các chất chuyển hóa có hoạt tính, OR-1855 và OR-1896, liên kết với protein huyết tương tương ứng là 34% và 42% ở bệnh nhân. Ở bệnh nhân suy tim, dược động học của levosimendan là tuyến tính từ 0,05 đến 0,2 µg/kg/phút trong 24 giờ.

Chuyển hóa

Levosimendan được chuyển hóa hoàn toàn và một lượng không đáng kể của thuốc mẹ được bài tiết qua nước tiểu và phân. Levosimendan chủ yếu được chuyển hóa bằng cách liên hợp với các liên hợp cysteinylglycine và cysteine theo chu kỳ hoặc N-acetyl hóa không hoạt động.

Khoảng 5% liều levosimendan được chuyển hóa ở ruột bằng cách khử thành các chất chuyển hóa có hoạt tính, aminophenylpyridazinone (OR-1855), khi tái hấp thu, được chuyển hóa bởi N-acetyltransferase thành OR-1896.

Tốc độ acetyl hóa được xác định về mặt di truyền. Trong các chất acetyl hóa nhanh, nồng độ của chất chuyển hóa OR-1896 cao hơn một chút so với các chất acetyl hóa chậm. Tuy nhiên, điều này không có tác động huyết động lâm sàng ở liều khuyến cáo.

Thải trừ

Độ thanh thải của levosimendan là khoảng 3,0 ml/phút/kg và thời gian bán thải của nó là khoảng 1 giờ. 54% liều dùng levosimendan được bài tiết qua nước tiểu và 44% qua phân chủ yếu dưới dạng liên hợp không hoạt động. Hơn 95% liều dùng được đào thải trong vòng một tuần. Một lượng không đáng kể (<0,05% liều dùng) levosimendan dưới dạng không đổi bài tiết trong nước tiểu.

Các chất chuyển hóa nhỏ OR-1855 và OR-1896 (khoảng 5% liều levosimendan) được hình thành và loại bỏ từ từ khỏi hệ tuần hoàn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của các chất chuyển hóa có hoạt tính của levosimendan, OR-1855 và OR-1896, đạt được khoảng 2 ngày sau khi ngừng truyền levosimendan.

Thời gian bán thải của các chất chuyển hóa khoảng 75 đến 80 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Levosimendan có thể sử dụng đồng thời với các thuốc sau dưới dạng truyền tĩnh mạch: Furosemide 1 mg/ml và 10 mg/ml; Digoxin 0,25 mg/ml; Glyceryl trinitrate 0,1 mg/ml; Dopamine 2 mg/ml; Dobutamnie 5 mg/ml; Milrinone 0,4 mg/ml.

Levosimendan không có các tương tác dược động học quan trọng về mặt lâm sàng với captopril, thuốc chẹn ß, felodipine, digoxin, warfarin, isosorbide mononitrate, carvedilol, alcohol (ethanol) hoặc itraconazole.

Không dùng thuốc Levosimendan cho các trường hợp sau:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.
• Hạ huyết áp nghiêm trọng và nhịp tim nhanh.
• Tiền sử xoắn đỉnh.
• Bệnh nhân sử dụng các biện pháp can thiệp cơ học cải thiện sự đổ đầy hoặc tống máu của tâm thất hoặc cả hai.
• Bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <30 ml/phút).
• Bệnh nhân suy gan nặng.

Người lớn

Liều lượng và thời gian điều trị sẽ được điều chỉnh phù hợp với tình trạng lâm sàng và đáp ứng của bệnh nhân.

Bắt đầu điều trị với liều nạp từ 6 đến 12 µg/kg trong 10 phút, sau đó là truyền liên tục 0,1 µg/kg/phút.

Liều tải thấp nhất là 6 µg/kg được khuyến cáo cho bệnh nhân dùng thuốc giãn mạch hoặc thuốc co bóp hoặc dùng đồng thời cả hai đường tĩnh mạch khi bắt đầu truyền.

Nếu đáp ứng được đánh giá là quá mức (hạ huyết áp, nhịp tim nhanh), tốc độ truyền có thể giảm xuống 0,05 µg/kg/phút hoặc có thể ngừng truyền.

Nếu dung nạp liều ban đầu và cần có tác dụng huyết động lớn hơn, tốc độ truyền có thể tăng lên 0,2 µg/kg/phút.

Thời gian truyền khuyến cáo ở bệnh nhân suy tim nặng mất bù cấp tính là 24 giờ.

Tác dụng huyết động kéo dài ít nhất 24 giờ và có thể thấy rõ đến 9 ngày sau khi ngừng truyền 24 giờ.

Theo dõi điều trị: Theo thực hành y tế hiện nay, EGC, huyết áp và nhịp tim nên được theo dõi trong quá trình điều trị và nên đo lượng nước tiểu. Khuyến cáo rằng các thông số này được theo dõi ít nhất 3 ngày sau khi kết thúc truyền hoặc cho đến khi bệnh nhân ổn định về mặt lâm sàng. Ở người lớn bị suy thận nhẹ đến trung bình hoặc suy gan nhẹ đến trung bình, thời gian theo dõi khuyến cáo là ít nhất 5 ngày.

Trẻ em

Hiện tại không có chỉ định chính thức cho levosimendan ở bệnh nhân dưới 18 tuổi, nhưng thuốc thực sự đã được nghiên cứu và sử dụng như một loại thuốc cấp cứu trong ICU nhi khoa (PICU) và trong phòng phẫu thuật.

Đối tượng khác

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi.

Bệnh nhân suy thận

Sử dụng thận trọng cho bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.

Bệnh nhân suy gan

Sử dụng thận trọng cho bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình, mặc dù không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân này.

Thường gặp

Nhịp nhanh thất, hạ huyết áp, hạ kali máu, rung tâm nhĩ, suy tim, thiếu máu cục bộ cơ tim, ngoại cực, giảm hemoglobin.

Mất ngủ, đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn mửa, táo bón, tiêu chảy.

Lưu ý chung

Thận trọng với những bệnh nhân có huyết áp tâm thu hoặc huyết áp tâm trương ban đầu thấp hoặc những người có nguy cơ bị hạ huyết áp do tác dụng làm giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương của levosimendan.

Các bác sĩ nên điều chỉnh liều lượng và thời gian điều trị theo tình trạng lâm sàng và đáp ứng của bệnh nhân với điều trị.

Bất kỳ tình trạng giảm thể tích tuần hoàn nghiêm trọng nào cũng cần được điều chỉnh trước khi truyền levosimendan.

Nếu quan sát thấy các biến đổi quan trọng về huyết áp hoặc nhịp tim, nên giảm tốc độ truyền hoặc ngừng truyền.

Levosimendan nên được sử dụng thận trọng cho bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.

Levosimendan nên được sử dụng thận trọng cho bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình.

Bất kỳ tình trạng hạ kali máu nào cũng nên được điều chỉnh trước khi dùng levosimendan và theo dõi kali huyết thanh trong quá trình điều trị do tác dụng làm giảm nồng độ kali huyết thanh.

Đặc biệt thận trọng với bệnh nhân thiếu máu cục bộ tim mạch và thiếu máu đồng thời do levosimendan có thể làm giảm hemoglobin và hematocrit.

Levosimendan là thuốc tiêm truyền nên được sử dụng thận trọng cho bệnh nhân nhịp tim nhanh, rung nhĩ với phản ứng thất nhanh, hoặc loạn nhịp đe dọa tính mạng.

Levosimendan nên được sử dụng thận trọng và theo dõi chặt chẽ điện tâm đồ ở những bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ mạch vành đang diễn ra, khoảng QTc dài bất kể căn nguyên, hoặc khi dùng chung với các thuốc kéo dài khoảng QTc.

Việc sử dụng thuốc này nguy hiểm ở người nghiện rượu, bệnh nhân suy gan hoặc động kinh.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không nên dùng levosimendan cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích cho mẹ vượt trội hơn nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Phụ nữ dùng levosimendan không nên cho con bú để tránh các tác dụng phụ có thể xảy ra trên tim mạch ở trẻ sơ sinh.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không áp dụng.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Quá liều levosimendan có thể dẫn đến hạ huyết áp và nhịp tim nhanh. Dùng quá liều levosimendan làm tăng nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương, có thể dẫn đến ảnh hưởng rõ rệt hơn và kéo dài hơn trên nhịp tim.

Cách xử lý khi quá liều

Trong trường hợp quá liều levosimendan, liên tục theo dõi điện tâm đồ, các xét nghiệm lặp lại các chất điện giải trong huyết thanh và theo dõi huyết động nên được thực hiện, thời gian quan sát cần kéo dài.

Quên liều và xử trí

Thuốc này được dùng trong bệnh viện, nơi có đầy đủ thiết bị theo dõi và nhân viên y tế nên việc quên liều hiếm xảy ra.