Procarbazine: Thuốc hóa trị giảm sự phát triển của tế bào ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Procarbazine (procarbazin)

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang 50 mg.

Điều trị bệnh Hodgkin

Procarbazine thường được phối hợp với một số thuốc khác theo phác đồ MOPP: Meclorethamin, vincristin (oncovin), procarbazine, prednisolon để điều trị bệnh Hodgkin; phác đồ BEACOPP liều cao: Bleomycin, etoposid, doxorubicin (adriamycin), cyclophosphamid, vincristin (oncovin), procarbazine, prednisolon để điều trị Hodgkin tiến triển.

U não (u tế bào hình sao không biệt hóa, u tế bào thần kinh đa dạng, u tế bào thần kinh độn ít gai): Procarbazin phối hợp với lomustin (PCV) điều trị hỗ trợ sau khi phẫu thuật và xạ trị.

Chỉ định khác

Là một thành phần trong phác đồ điều trị phối hợp bệnh u lympho không Hodgkin mức độ trung gian.

Procarbazine là dẫn chất của methylhydrazin có tác dụng chống ung thư.

Cơ chế tác dụng độc tế bào của procarbazine chưa biết được đầy đủ. Có bằng chứng cho thấy thuốc này có tác dụng ức chế tổng hợp protein, RNA và DNA. Procarbazine ức chế sự liên kết của thymin, deoxycytidin, adenine và 4-amino-5-imidazol-carboxamid vào DNA, do đó ngăn cản sự sử dụng acid orotic trong tổng hợp RNA và leucin trong tổng hợp protein. Ngoài ra, procarbazine có thể trực tiếp gây tổn hại DNA.

Hydrogen peroxyd tạo thành trong quá trình tự oxy hóa của thuốc, có thể tấn công vào các nhóm SH chứa trong protein còn sót lại vẫn gắn chặt với DNA. Procarbazine cũng ức chế gián phân bằng cách kéo dài thời gian nghỉ của phân chia tế bào và gây gẫy các nhiễm sắc thể.

Hấp thu

Procarbazine được hấp thu hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 giờ sau khi uống liều đơn 30 mg. Khi dùng theo đường uống, nồng độ thuốc trong huyết tương tương đương khi dùng theo đường tiêm tĩnh mạch.

Phân bố

Trên động vật thí nghiệm và người, khi dùng theo đường tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố vào gan, thận, thành ruột và da. Thuốc qua được hàng rào máu não và xâm nhập vào dịch não tủy. Chưa rõ procarbazine có phân bố vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa chủ yếu qua gan và thận, nửa đời của thuốc trong máu sau khi tiêm tĩnh mạch khoảng 10 phút. Thuốc tự oxy hóa tạo thành hợp chất azo và giải phóng ra hydrogen peroxyd. Hợp chất azo biến đổi thành hydrazon rồi thủy phân tiếp tạo dẫn chất benzaldehyd và methylhydrazin. Aldehyd bị oxy hóa thành acid N-isopropylterephthalamic và methylhydrazin, chuyển hóa tiếp thành carbon dioxid, methan và hydrazin.

Thải trừ

Sau khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch, trong vòng 24 giờ, từ 25 - 70% được thải trừ qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng acid N-isopropylterephthalamic, không quá 5% ở dạng chưa chuyển hóa. Thời gian bán hủy trong huyết tương khoảng 10 phút.

Tương tác với các thuốc khác

Phải cẩn thận khi dùng đồng thời với barbiturat, kháng histamin, opiat, thuốc hạ huyết áp, phenothiazin vì procarbazine làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của những thuốc này.

Người bệnh dùng procarbazine phải kiêng rượu vì phản ứng kiểu disulfiram có thể xảy ra.

Tránh phối hợp các thuốc gây độc tế bào (trong đó có procarbazine) với clozapin do gia tăng nguy cơ mất bạch cầu hạt.

Procarbazine có thể làm giảm hấp thu của digoxin viên uống. Dùng phác đồ MOPP đồng thời với các thuốc chống đông máu có khả năng kéo dài thời gian prothrombin trên người cao tuổi.

Procarbazine liều cao kết hợp với meclorethamin có thể gây độc tính trên thần kinh.

Các thuốc chống động kinh cảm ứng enzym (phenytoin, phenobarbital hoặc carbamazepin) có thể làm tăng nguy cơ xảy ra phản ứng dị ứng của procarbazine.

Procarbazine là một chất ức chế MAO (monoamin oxidase) yếu, vì vậy phải tránh dùng các thuốc giao cảm (kể cả trong chế phẩm chữa ho và nhỏ mũi), các thuốc gây tê, thuốc chống trầm cảm nhân 3 vòng (ví dụ: Amitriptylin hydroclorid, imipramin), các thuốc có chứa nhiều tyramin.

Tương tác với thực phẩm

Tránh dùng các thuốc và thức ăn có chứa nhiều tyramin như pho mát, chuối, chè, cà phê, rượu, đồ uống có chứa cola.

Không được hút thuốc lá trong thời gian dùng procarbazine vì thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư phổi thứ phát.

Người bệnh quá mẫn với procarbazine và người có số lượng tế bào tủy dưới mức bình thường.

Giảm bạch cầu và tiểu cầu do mọi nguyên nhân.

Suy gan và thận nặng.

Không dùng cho những bệnh không phải ác tính.

Người lớn

Procarbazine được dùng theo đường uống. Có thể dùng thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch nhưng tỷ lệ xuất hiện độc tính cao hơn đường uống.

Liều procarbazine hydroclorid được tính theo procarbazine. Liều procarbazine hydroclorid phải tùy theo từng người bệnh, dựa vào đáp ứng lâm sàng và huyết học, cân nặng người bệnh. Nếu có hiện tượng giữ nước bất thường (như phù, cổ trướng …), dùng cân nặng lý tưởng để tính liều.

Bệnh Hodgkin

Tuần thứ nhất, dùng procarbazine đơn độc với liều 2 - 4 mg/kg/ngày, dùng một lần hoặc chia thành nhiều liều nhỏ. Sau đó, dùng liều 4 - 6 mg/kg/ngày cho đến khi có đáp ứng tối đa. Tạm ngừng điều trị nếu bạch cầu trung tính dưới 4000/mm³ hoặc tiểu cầu dưới 100000/mm³. Khi bệnh thuyên giảm, dùng liều duy trì 1 - 2 mg/kg/ngày. Nếu phải tạm ngừng điều trị do độc tính của thuốc, có thể dùng lại liều 1 - 2 mg/kg/ngày khi các biểu hiện độc tính đã được phục hồi.

Khi dùng procarbazine như một thành phần của phác đồ MOPP để điều trị Hodgkin tiến triển, liều thông thường là 100 mg/m2/ngày vào ngày 1 đến ngày 14 của chu trình 28 ngày.

Dừng điều trị bằng procarbazine khi có các biểu hiện độc tính trên hệ tạo máu (xuất huyết), hệ tiêu hóa (tiêu chảy, viêm miệng), hệ thần kinh (liệt nhẹ, bệnh lý thần kinh, lẫn) hoặc có các phản ứng dị ứng.

Trẻ em

Khi dùng procarbazine cho trẻ em, liều dùng phải tùy theo từng cá thể và giám sát lâm sàng chặt chẽ. Khuyến cáo dùng liều 50 mg/m2/ngày trong tuần đầu tiên, sau đó tăng lên 100 mg/m2/ngày. Khi có đáp ứng tối đa, dùng liều duy trì 50 mg/m2/ngày. Nếu phải tạm ngừng điều trị do độc tính của thuốc, có thể dùng lại liều 50 mg/m2/ngày khi các biểu hiện độc tính đã được phục hồi.

Đối tượng khác

Người cao tuổi

Phải rất cẩn thận. Cần theo dõi để phát hiện sớm dấu hiệu suy yếu hoặc không dung nạp khi điều trị.

Thường gặp

Suy tủy xương, giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu. Buồn nôn, nôn.

Ít gặp

Giảm toàn bộ các dòng tế bào máu, tăng bạch cầu ưa eosin, thiếu máu tan huyết, khuynh hướng dễ chảy máu, như là đốm xuất huyết, ban xuất huyết, chảy máu cam, ho ra máu.

Suy gan, vàng da, viêm miệng, nôn ra máu, tiêu ra máu, tiêu chảy, khó nuốt, chán ăn, đau bụng, táo bón, khô miệng.

Hôn mê, co giật, bệnh thần kinh, mất điều hòa vận động, dị cảm, rung giật nhãn cầu, giảm phản xạ, ngã, rũ bàn chân, đau đầu, hoa mắt, loạng choạng.

Hạ huyết áp, mạch nhanh, ngất. Chảy máu võng mạc, phù gai thị, sợ ánh sáng, nhìn đôi, mất khả năng hội tụ. Viêm phổi, tràn dịch màng phổi, ho.

Herpes, viêm da, ngứa, rụng tóc, ban đỏ, tăng sắc tố da, mày đay, đỏ bừng. Dị ứng toàn thân. Đau cơ xương, đau khớp, giật rung. Ảo giác, trầm cảm, sợ sệt, bồn chồn, lú lẫn. To vú trước tuổi dậy thì và con trai dậy thì sớm. Tiểu ra máu, tiểu nhiều, tiểu đêm.

Nhiễm trùng tái phát, khó nghe, sốt, toát mồ hôi, ngủ lịm, yếu ớt, mệt mỏi, phù, ớn lạnh, mất ngủ, khó nói, khàn giọng, ngủ gà. Ung thư thứ phát không thuộc dòng lympho, bao gồm bạch cầu cấp dòng tủy, bệnh xơ cứng tủy sống ác tính, vô tinh trùng đã gặp ở người bệnh dùng procarbazine điều trị Hodgkin phối hợp với hóa trị liệu và phóng xạ.

Hiếm gặp

Không có thông tin.

Lưu ý chung

Procarbazine chỉ được dùng với sự theo dõi chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa ung thư và cần kiểm tra thường xuyên tác dụng lâm sàng và huyết học trong và sau đợt điều trị. Chỉ sử dụng trong bệnh viện.

Sử dụng thận trọng cho người suy gan, thận mức độ nhẹ và vừa, có bệnh tim mạch, bệnh mạch máu não, bệnh động kinh, hoặc u tế bào ưa crom (pheochromocytoma). Đánh giá chức năng gan, thận (bao gồm: Transaminase huyết thanh, phosphatase kiềm, BUN, phân tích nước tiểu) trước điều trị và định kì hàng tuần.

Với những bệnh nhân xạ trị hoặc hóa trị liệu trước đó có biểu hiện suy tủy, khi dùng procarbazine cần chờ 1 tháng hoặc lâu hơn. Trong thời gian này, phải làm xét nghiệm tủy xương định kì để xác định xem tủy xương đã hồi phục chưa mới được khởi đầu điều trị bằng procarbazine. Xét nghiệm tủy xương được thực hiện trước và trong vòng 2 - 8 tuần sau khi khởi đầu điều trị.

Xét nghiệm hemoglobin, hematocrit, công thức bạch cầu, hồng cầu lưới, tiểu cầu được thực hiện trước và ít nhất mỗi 3 - 4 ngày trong quá trình điều trị. Nếu giảm bạch cầu trung tính, phải nhập viện và điều trị dự phòng để tránh nguy cơ nhiễm khuẩn toàn thân. Nếu trong giai đoạn đầu điều trị, số lượng bạch cầu tụt xuống ≤ 4 000/mm3 hoặc tiểu cầu ≤ 100 000/mm3, phải tạm ngừng điều trị cho đến khi số tiểu cầu hoặc bạch cầu được phục hồi, khi đó tiếp tục điều trị với liều duy trì.

Phải ngừng điều trị bằng procarbazine nếu xuất hiện dị ứng da, chảy máu hoặc nguy cơ chảy máu.

Procarbazine gây ung thư ở động vật. Khả năng gây ung thư ở người cần phải quan tâm nếu dùng lâu dài.

Khi dùng procarbazine, không được uống rượu, ăn các thức ăn giàu tyramin như sữa chua, pho mát, chuối.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Có báo cáo procarbazine gây độc với thai và gây quái thai ở chuột cống. Vì vậy không dùng cho phụ nữ có thai và phụ nữ đang tuổi sinh đẻ, trừ khi đã có cân nhắc kỹ lưỡng thấy lợi ích cho người mẹ lớn hơn nguy hại đối với thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa rõ thuốc có thải trừ qua sữa hay không. Vì vậy, người đang dùng thuốc không nên cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Bệnh nhân cần được cảnh báo về khả năng hôn mê, có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều Procarbazine và xử trí

Quá liều và độc tính

Biểu hiện chủ yếu là buồn nôn, nôn, viêm ruột, ỉa chảy, hạ huyết áp, giật rung, co giật, hôn mê.

Cách xử lý khi quá liều

Gây nôn và rửa dạ dày. Điều trị hỗ trợ toàn thân như truyền dịch tĩnh mạch. Độc tính của procarbazine chủ yếu trên máu và gan, vì vậy người bệnh cần được kiểm tra thường xuyên công thức máu và chức năng gan cho đến khi hồi phục và ít nhất 2 tuần sau đó. Nếu có xuất hiện bất thường nào, cần điều chỉnh ngay.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.