Sargramostim: Thuốc tăng trưởng bạch cầu

Sargramostim dạng lỏng có chứa EDTA đã bị FDA rút khỏi thị trường.

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Sargramostim.

Loại thuốc

Tác nhân kích thích tạo máu: Yếu tố kích thích phát triển đơn dòng (CSF), yếu tố tăng trưởng, yếu tố kích thích sản sinh bạch cầu.

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột pha tiêm 250 mcg

Dung dịch tiêm 500 mcg/ml

Thuốc Sargramostim được chỉ định trong trường hợp:

• Ghép tủy xương (BMT) tự thân hoặc đồng loài.
• Ghép tế bào gốc máu ngoại vi (PBPC).
• Kéo dài sống còn ở người bệnh đã ghép tủy xương nhưng quá trình ghép bị trì hoãn hoặc thất bại.
• Bệnh bạch cầu. 
• Hội chứng loạn sản sinh tủy (MDS) và thiếu máu bất sản. 
• Giảm bạch cầu trung tính liên quan đến nhiễm HIV và điều trị bằng thuốc kháng virus.
• Bệnh bạch cầu trung tính bẩm sinh, có chu kỳ và vô căn.
• Giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu.

Sargramostim liên kết với thụ thể yếu tố kích thích tế bào hạt-đại thực bào (GM-CSF-R-alpha hoặc CSF2R), kích thích con đường dẫn truyền tín hiệu JAK2 STAT1 / STAT3. Điều này dẫn đến việc sản xuất các tế bào tạo máu và bạch cầu trung tính.

Sargramostim hoặc GM-CSF là một yếu tố tăng trưởng tạo máu, kích thích sự tồn tại, mở rộng dòng (tăng sinh) và biệt hóa các tế bào tiền thân tạo máu. GM-CSF cũng có khả năng kích hoạt các tế bào hạt và đại thực bào trưởng thành.

Sau khi cấy ghép tủy xương hoặc hóa trị, bệnh nhân bị giảm khả năng sản xuất hồng cầu và bạch cầu.

Bổ sung bằng các nguồn GM-CSF bên ngoài giúp đưa lượng bạch cầu trung tính trở lại bình thường để giúp chống lại nhiễm trùng tốt hơn.

Hấp thu thuốc Sargramostim

Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được trong hoặc ngay sau khi hoàn thành truyền tĩnh mạch. 

Hấp thu nhanh sau khi tiêm dưới da với nồng độ đỉnh trong huyết thanh trong vòng 1 – 4 giờ.

Phân bố, chuyển hóa

Không có dữ liệu ở người.

Thải trừ

Thời gian bán thải cuối cùng là khoảng 60 phút sau khi truyền tĩnh mạch hơn 2 giờ. Sau khi dùng tiêm dưới da, thời gian bán thải khoảng 162 phút.

Tương tác với các thuốc khác

Dùng chung sargramostim với thuốc trị ung thư có thể làm tăng độ nhạy của các tế bào phân chia nhanh với hóa trị liệu độc tế bào.

Do đó, không khuyến cáo sử dụng sargramostim trong vòng 24 giờ sau khi dùng hóa trị liệu.

Dùng chung sargramostim với thuốc tăng sinh tuỷ có thể làm tăng tác dụng tăng sinh tuỷ. Do đó, cần thận trọng khi dùng chung.

Tương kỵ thuốc 

Acyclovir natri, ampicillin natri, ampicillin natri – sulbactam natri, chlorpromazine HCl, ganciclovir natri, haloperidol lactate, hydrocortisone natri phosphate, hydrocortisone natri succinate, hydromorphone HCl, hydroxyzine HCl, imipenem – cilastatin natri, lorazepam, methylprednisolone natri succinate, mitomycin, morphine sulfate, nalbuphine HCl, ondansetron HCl, natri bicacbonate, tobramycin sulfate.

• Tăng quá mức (≥10%) dòng bạch cầu tủy bào trong tủy xương hoặc máu ngoại vi.

• Quá mẫn với sargramostim, bất kỳ thành phần nào trong công thức, hoặc các sản phẩm có nguồn gốc từ nấm men.

• Sử dụng đồng thời hóa trị hoặc xạ trị.

Nếu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra, giảm 50% liều Sargramostim hoặc tạm thời ngừng điều trị cho đến khi phản ứng thuyên giảm.

Ngừng điều trị nếu tế bào blast xuất hiện hoặc nếu bệnh tiến triển.

Tạm thời ngừng điều trị hoặc giảm liều Sargramostim 50% nếu số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) > 20.000/mm 3 hoặc nếu số lượng tiểu cầu > 500.000/mm3. Dựa vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân để quyết định tạm ngưng điều trị hay giảm liều. 

Người lớn

Bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML):

• Truyền tĩnh mạch 250 mcg/m²/ngày trong thời gian 4 giờ, bắt đầu vào khoảng ngày thứ 11 hoặc 4 ngày sau khi hoàn thành hóa trị liệu cảm ứng. Chỉ sử dụng nếu ngày 10 tủy xương giảm sản sinh với ít hơn 5% tế bào blast.
• Nếu cần điều trị chu kỳ thứ hai của hóa trị cảm ứng, theo dõi bệnh khoảng 4 ngày sau khi hoàn thành hóa trị liệu nếu tủy xương giảm sản sinh với ít hơn 5% tế bào blast.

Tiếp tục cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) lớn hơn 1.500 tế bào/mm³ trong 3 ngày liên tiếp hoặc tối đa là 42 ngày.

Ghép tủy xương tự thân hoặc đồng loài:

• Truyền tĩnh mạch 250 mcg/m²/ngày trong 2 giờ, bắt đầu từ 2 – 4 giờ sau khi truyền tủy xương và ít nhất 24 giờ sau liều hóa trị hoặc xạ trị cuối cùng.
• Không bắt đầu dùng thuốc cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) sau ghép nhỏ hơn 500 tế bào/mm³, tiếp tục cho đến khi ANC lớn hơn 1.500 tế bào/mm³ trong 3 ngày liên tục.

Ghép tủy xương thất bại hoặc trì hoãn quá trình ghép:

• Liều khởi đầu 250 mcg/m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ một lần mỗi ngày trong 14 ngày liên tục. Ngừng trong 7 ngày liên tục sau đó.
• Nếu quá trình ghép vẫn chưa xảy ra sau 7 ngày này, bắt đầu đợt điều trị thứ hai: truyền tĩnh mạch 250 mcg/m2 trong 2 giờ, một lần mỗi ngày trong 14 ngày liên tục. Ngừng trong 7 ngày liên tục sau đó.
• Nếu quá trình ghép vẫn chưa xảy ra sau 7 ngày này, bắt đầu đợt điều trị thứ ba: truyền tĩnh mạch 500 mcg/m2 trong 2 giờ, một lần mỗi ngày trong 14 ngày liên tục.

Khuyến cáo tối đa 3 đợt điều trị (500 mcg/m2 /ngày trong đợt điều trị thứ ba).

Ghép tế bào tiền thân máu ngoại vi:

Giai đoạn huy động:

• Truyền tĩnh mạch liên tục 250 mcg/m2/ngày trong 24 giờ hoặc tiêm dưới da mỗi ngày một lần. 
• Tiếp tục với cùng một liều lượng trong suốt quá trình thu thập tế bào tiền thân máu ngoại vi (PBPC). Giảm 50% liều nếu lượng bạch cầu hơn 50.000 tế bào/mm3.

Giai đoạn sau khi huy động:

• Truyền tĩnh mạch liên tục 250 mcg/m2/ngày trong 24 giờ hoặc tiêm dưới da mỗi ngày một lần ngay sau khi truyền tế bào tiền thân và tiếp tục cho đến khi ANC lớn hơn 1500 tế bào/mm3 trong 3 ngày liên tiếp.
• Nếu thu thập không đủ tế bào tiền thân: Cân nhắc liệu pháp vận động khác. 

Hội chứng loạn sản sinh tủy:

Truyền tĩnh mạch 15 – 500 mcg/m2 ngày một lần, trong 1 – 12 giờ hoặc liều 30 – 500 mcg/m2 mỗi ngày, truyền tĩnh mạch liên tục trong 24 giờ.

Thiếu máu bất sản:

Truyền tĩnh mạch 15 – 480 mcg/m2 ngày một lần, trong 1 - 12 giờ hoặc liều 120 – 500 mcg/m2 mỗi ngày, truyền tĩnh mạch liên tục trong 24 giờ.

Giảm bạch cầu trung tính liên quan đến nhiễm HIV và điều trị bằng thuốc kháng virus:

Liều 250 mcg/m2 truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da một lần mỗi ngày trong 2 - 4 tuần.

Trẻ em

Thanh thiếu niên, điều trị giảm bạch cầu trung tính liên quan đến HIV và điều trị kháng virus:

Liều 250 mcg/m2 truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da một lần mỗi ngày trong 2 - 4 tuần.

Rất thường gặp

Sốt, rối loạn màng nhầy, suy nhược, khó chịu, phù, ớn lạnh, đau, đau ngực, phù ngoại vi.

Buồn nôn, tiêu chảy, nôn, viêm miệng, đau bụng, rối loạn tiêu hóa, khó tiểu, khó nuốt, chán ăn, rụng tóc, phát ban, ngứa, nhiễm trùng, nhiễm trùng huyết.

Tăng/hạ đường huyết, cholesterol cao, tăng bilirubin máu, tổn thương gan, tăng alanine aminotransferase.

Nhức đầu, rối loạn hệ thần kinh trung ương, dị cảm. Tăng huyết áp, xuất huyết, tràn dịch màn tim, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh. Khó thở, viêm họng, rối loạn chức năng phổi, chảy máu cam, khó thở, viêm mũi.

Giảm albumin, rối loạn chức năng máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu. BUN tăng, creatinin tăng, rối loạn đường tiết niệu.

Đau xương, khớp, cơ. Mất ngủ, lo lắng. Xuất huyết mắt.

Thường gặp 

Táo bón, chướng bụng. Ban xuất huyết, đổ mồ hôi, hạ canxi, tăng cân, phosphatase kiềm tăng, mất bạch cầu hạt, chức năng thận bất thường, tiểu ra máu, đau lưng.

Không xác định tần suất 

Phản ứng dị ứng, phản ứng phản vệ, chóng mặt.

Lưu ý chung

Ứ dịch

Có thể gây phù, hội chứng rò mao mạch hệ thống, và tràn dịch màng phổi và/hoặc màng tim, làm trầm trọng thêm tình trạng ứ dịch, đặc biệt ở bệnh nhân đã có tràn dịch màng phổi và màng tim.

Theo dõi trọng lượng cơ thể, tình trạng mất/dư nước. Thận trọng ở bệnh nhân có ứ dịch từ trước, thâm nhiễm phổi, hoặc suy tim.

Tác động lên hô hấp

Thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân có bệnh phổi từ trước và/hoặc thiếu oxy.

Nếu khó thở, giảm 50% tốc độ truyền, cho thở oxy để giảm triệu chứng nếu cần, nếu các triệu chứng hô hấp vẫn xấu đi, hãy ngừng truyền. Các liều tiếp theo có thể được dùng theo lịch liều thông thường với sự theo dõi cẩn thận.

Tác dụng lên tim mạch

Rối loạn nhịp tim trên thất thoáng qua, có thể hồi phục.

Thận trọng ở bệnh nhân có bệnh tim từ trước. Tăng tỷ lệ ngất, có hoặc không có hạ huyết áp, xảy ra khi dùng dạng thuốc tiêm dung dịch sargramostim có chứa edetate dinatri (EDTA).

Phản ứng liều đầu tiên

Các triệu chứng: Suy hô hấp, thiếu oxy, đỏ bừng, hạ huyết áp, ngất và/hoặc nhịp tim nhanh sau liều đầu tiên trong mỗi chu kỳ điều trị, thường hết khi điều trị triệu chứng và thường không tái phát với các liều tiếp theo trong cùng một chu kỳ điều trị.

Hóa trị và xạ trị

Những bệnh nhân trước đó đã được xạ trị trên diện rộng hoặc đã tiếp xúc với nhiều tác nhân gây độc cho tủy có thể có đáp ứng hạn chế với liệu pháp sargramostim sau ghép tuỷ xương tự thân.

Bệnh nhân ghép tủy xương đã được tẩy

Bệnh nhân được tẩy tủy bằng hóa chất có thể không đáp ứng với sargramostim nếu các tác nhân hóa học gây ảnh hưởng nghiêm trọng tới số lượng tế bào tiền thân tạo máu; nhưng nếu quá trình tẩy vẫn bảo tồn đủ số lượng tế bào tiền thân tạo máu (> 1,2 × 10 4 / kg), sargramostim có thể có lợi cho quá trình tái tạo tủy.

Ảnh hưởng đến các tế bào ác tính

Không thể loại trừ khả năng sargramostim hoạt động như một yếu tố tăng trưởng cho bất kỳ loại khối u nào, thận trọng khi sử dụng ở bất kỳ bệnh lý ác tính nào có liên quan dòng tủy. Ngừng ngay thuốc nếu phát hiện sự tiến triển của bệnh.

Theo dõi

Thực hiện xét nghiệm công thức máu toàn phần trước khi bắt đầu điều trị và thường xuyên (ví dụ, hai lần mỗi tuần) trong khi điều trị.

Tính sinh miễn dịch

Có thể tạo ra các kháng thể kháng yếu tố kích thích bạch cầu hạt, có thể dẫn đến giảm bạch cầu do thuốc, trung hòa tác động của yếu tố kích thích bạch cầu hạt nội sinh hoặc giảm hiệu quả của sargramostim.

Nếu chuẩn bị phẫu thuật, bao gồm cả phẫu thuật nha khoa, hãy nói với bác sĩ hoặc nha sĩ rằng bạn đang sử dụng sargramostim.

Suy gan

Không cần chỉnh liều, do có nguy cơ tăng nồng độ bilirubin huyết thanh và các enzym gan, cần theo dõi chức năng gan 1 lần/tuần.

Suy thận

Không cần chỉnh liều, do có nguy cơ tăng creatinine huyết thanh nên cần theo dõi chức năng thận 1 lần/tuần.

Người cao tuổi

Kinh nghiệm sử dụng ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi chỉ giới hạn ở những người bị bệnh bạch cầu dòng tuỷ cấp tính.

Lưu ý với trẻ em

An toàn và hiệu quả chưa được thiết lập. Tuy nhiên, không có tác dụng phụ bất thường nào được báo cáo ở trẻ em từ 4 tháng đến 18 tuổi (ở liều hàng ngày 60–1000 mcg/m2 đường tĩnh mạch hoặc 4–1500 mcg/m2 tiêm dưới da). 

Tránh dùng các dung dịch có chứa cồn benzyl (thuốc tiêm sargramostim, bột sargramostim pha với nước kìm khuẩn để tiêm) ở trẻ sơ sinh. Một lượng lớn rượu benzyl (ví dụ: 100–400 mg/kg mỗi ngày) có liên quan đến độc tính ở trẻ sơ sinh.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Chỉ sử dụng khi thật sự cần thiết.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không nên cho con bú trong khi sử dụng sargramostim và ít nhất 2 tuần sau liều cuối cùng.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có báo cáo.

Quên liều và xử trí

Thuốc chỉ được dùng trong bệnh viện hoặc cơ sở y tế.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Các triệu chứng quá liều có thể bao gồm buồn nôn, suy nhược cơ thể, nhức đầu, sốt, ớn lạnh, phát ban trên da, nhịp tim nhanh hoặc khó thở.

Cách xử lý khi quá liều

Đến trung tâm y tế gần nhất hoặc gọi ngay cho 115.