Thioridazine - Thuốc chống loạn thần

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Thioridazine (Thioridazin)

Loại thuốc

Thuốc an thần kinh/thuốc chống loạn thần điển hình.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nén 10 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg và 200 mg. 
• Dung dịch uống chứa 30 mg/ml và 100 mg/ml.

Thioridazine điều trị tâm thần phân liệt cho bệnh nhân đã kháng lại hoặc không dung nạp với các thuốc chống loạn thần khác.

Thioridazine là một thuốc chống loạn thần điển hình thuộc thế hệ thứ nhất và là một dẫn chất của piperidin phenothiazin. Thioridazine có khả năng gây loạn nhịp tim nặng (xoắn đỉnh), có thể gây tử vong đột ngột, do đó thioridazine chỉ được sử dụng cho các bệnh nhân tâm thần phân liệt không đáp ứng hoặc không dung nạp với các thuốc an thần kinh khác.

Thuốc ức chế thụ thể D2 sau synap của dopamin ở não, đặc biệt ở vùng viền và vùng thể vân.

Thuốc có tác dụng an thần gây ngủ trung bình và kháng cholinergic mạnh, nhưng tác dụng ngoại tháp yếu và ít có tác dụng chống nôn.

Thioridazine còn có tác dụng đối kháng hoạt tính của ion calci.

Thioridazinee không được chứng minh có hiệu quả trong việc kiểm soát các biến chứng do hành vi ở bệnh nhân chậm phát triển trí tuệ.

Hấp thu

Hấp thu: Sau khi uống, thioridazine hấp thu nhanh và hoàn toàn. Thời gian đạt nồng độ cực đại trong huyết tương khoảng 1 giờ sau khi dùng thuốc.

Phân bố

Thioridazine phân bố nhiều vào các mô trong đó có thần kinh trung ương. Thể tích phân bố của thuốc khoảng 17,8 lít/kg. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của Thioridazine và dẫn chất chuyển hóa có hoạt tính khoảng 95%. 

Thioridazine qua được nhau thai và được bài xuất vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Thioridazine được chuyển hóa ở gan trước khi thải trừ chủ yếu thông qua CYP2D6. Hai dẫn chất chuyển hóa chính là mesoridazin còn giữ được hoạt tính và sulforidazin còn giữ được một phần hoạt tính của thioridazine. Chuyển hóa của thioridazine bị ảnh hưởng bởi hiện tượng đa hình di truyền của CYP2D6.

Nhóm bệnh nhân hydroxyl - hóa chậm có tốc độ tạo thành dẫn chất chuyển hóa mesoridazin chậm hơn, nồng độ chất chính thioridazine trong huyết tương cao hơn và để bù lại tốc độ tạo thành sulforidazin nhanh hơn so với nhóm bệnh nhân hydroxyl - hóa nhanh.

Thải trừ

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng các dẫn chất chuyển hóa. Nửa đời thải trừ của thriodazin khoảng 21 - 24 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Không phối hợp thioridazine với các thuốc có nguy cơ kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ (cisaprid, gemifloxacin, fluvoxamin, grepafloxacin, iopamidol, dolasetron, moxifloxacin, procainamid, sunitinib, các thuốc chống loạn nhịp nhóm III, halofantrin, terfenadin, droperidol, moricizin, cloroquin, các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, enfluoran, astemisol, bepridil, halothan, zolmitriptan, quinidin, probucol, gatifloxacin, mefloquin, levofloxacin, ondansetron, foscanet, isofluran, sparfloxacin). 

Không phối hợp chung với metoclopramid do tăng nguy cơ xuất hiện hội chứng ngoại tháp, với các thuốc ức chế chuyển hóa của thioridazine (roxithromycin, fluoxetin, paroxetin, pindolol, propranolol, methadon, saquinavir, ritonavir).

Làm tăng tác dụng ức chế TKTW của Thioridazine khi dùng đồng thời các thuốc ức chế acetyl cholinesterase.

Làm giảm tác dụng của thioridazinee khi dùng chung với antacid, các chế phẩm chứa lithi.

Thioridazine làm tăng tác dụng (táo bón, khô miệng, bí tiểu, an thần, rối loạn thị giác) của các thuốc kháng cholinergic, làm tăng tác dụng hạ áp của các thuốc chống tăng huyết áp, tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của rượu, các thuốc giảm đau opioid và các thuốc ức chế TKTW khác. Thioridazine còn có thể làm tăng tác dụng của các thuốc khác là cơ chất của CYP2D6 như tamoxifen, ziprasidon do cạnh tranh chuyển hóa với các thuốc này qua trung gian CYP2D6. 

Thioridazine có thể làm giảm tác dụng của các thuốc điều trị Parkinson.

Tương tác với thực phẩm

Dùng đồng thời với rượu, làm tăng tác dụng ức chế TKTW của thioridazine.

Tương kỵ thuốc

Dung dịch uống chứa thioridazine có tương kỵ làm giảm sinh khả dụng khi trộn lẫn với dung dịch chứa carbamazepin.

• Quá mẫn với thioridazine (cần chú ý quá mẫn chéo với các dẫn chất phenothiazin khác có thể xảy ra).
• Hệ thần kinh trung ương (TKTW) bị ức chế nặng, hôn mê hoặc đang dùng các thuốc ức chế TKTW khác.
• Suy hô hấp.
• Hạ huyết áp nặng. Trụy mạch. Suy tủy và loạn sản tế bào máu.
• Nồng độ kali huyết bất thường hoặc các rối loạn thăng bằng điện giải khác không được kiểm soát.
• Dùng đồng thời với các thuốc gây kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, các bệnh nhân có tiền sử loạn nhịp tim hoặc có hội chứng bẩm sinh kéo dài khoảng QT, tiền sử loạn nhịp, bệnh nhân có khoảng QT lớn hơn 450 mili giây.
• Dùng đồng thời với các thuốc ức chế chuyển hóa của thioridazine (fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, propranolol, pindolol).
• Bệnh nhân có khiếm khuyết di truyền làm giảm hoạt tính của CYP2D6.

Cách dùng thioridazine

Thioridazin được dùng đường uống, liều dùng được tính theo dạng base. 25 mg thioridazin hydroclorid tương đương với 22,8 mg dạng thioridazin base.

Liều dùng của thioridazin phải được hiệu chỉnh thận trọng trên từng người bệnh và sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả. Ở người cao tuổi và trẻ em, cần bắt đầu với liều thấp hơn và tăng liều dùng từ từ hơn. Cân nhắc giảm liều thioridazin cho người bệnh suy giảm chức năng gan.

Người lớn 

Khởi đầu, uống 50 - 100 mg, 3 lần/ngày. Tăng từ từ liều đến liều tối đa 800 mg/ngày chia làm 2 - 4 lần. Liều tăng không quá 100 mg/tuần.

Khi đã kiểm soát được các triệu chứng, giảm liều từ từ để xác định liều tối thiểu duy trì (dao động từ 200 - 800 mg/ngày, chia làm 2 - 4 lần).

Trẻ em  

Trẻ em từ 2 đến 18 tuổi:

• Khởi đầu, uống 0,5 mg/kg/ngày chia làm nhiều lần trong ngày. Tăng từ từ liều đến liều tối đa 3 mg/kg/ngày.
• Có thể dùng để điều trị duy trì khi đã kiểm soát được các triệu chứng, giảm liều từ từ để xác định liều tối thiểu duy trì.
• Khi cần dừng thioridazine, cần giảm liều từ từ trong vòng 1 - 2 tuần để tránh xuất hiện ADR.

Trẻ em dưới 2 tuổi:

Độ an toàn và hiệu quả của thioridazin chưa được xác lập ở bệnh nhân dưới 2 tuổi. Tuy nhiên, thioridazin đã được sử dụng cho điều trị tâm thần phân liệt ở bệnh nhi kháng lại hoặc không dung nạp với các thuốc an thần kinh khác.

Hiếm gặp

Kéo dài khoảng QT, đột tử do ngừng tim, xoắn đỉnh, tăng nhạy cảm ánh sáng, liệt ruột, tiêu bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, vàng da tắc mật, lupus ban đỏ hệ thống, mất điều hòa thân nhiệt, hội chứng an thần kinh ác tính, cơn động kinh.

Không xác định tần suất 

Hạ huyết áp, hạ huyết áp tư thế, khô miệng, táo bón, buồn nôn, nôn, chóng mặt, toát mồ hôi, viêm da, ban da, co cứng cơ, run, loạn động muộn, hội chứng ngoại tháp, ngủ gà, giả dạng Parkinson, nhìn mờ, bệnh sừng hóa biểu mô giác mạc, bệnh sắc tố võng mạc, ngạt mũi, tăng tiết sữa, vú to, vô kinh, ức chế phóng tinh, phù ngoại vi, tiêu bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, vàng da tắc mật, lupus ban đỏ hệ thống.

Lưu ý chung

• Bệnh nhân trước khi được điều trị bằng thioridazine phải được đánh giá điện tâm đồ và làm điện giải đồ trong máu. Cần theo dõi chặt điện tâm đồ trước mỗi lần tăng liều, 1 tháng sau khi đạt hiệu quả điều trị tối đa và cứ 6 tháng một lần trong quá trình điều trị duy trì. Cần theo dõi điện giải đồ định kỳ trong quá trình điều trị để kịp thời điều chỉnh nếu có bất thường.
• Không nên sử dụng thioridazine cho bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa porphyrin.
• Thận trọng khi sử dụng thioridazine cho người cao tuổi, đặc biệt ở phụ nữ. Liều dùng cần được hiệu chỉnh chặt chẽ với liều thấp nhất có thể khi bắt đầu điều trị.
• Thận trọng cho các bệnh nhân có tiền sử nhược cơ nặng, tiền sử có hội chứng an thần kinh ác tính và loạn động muộn. 
• Thận trọng với bệnh nhân có tiền sử ung thư vú do thiori dazine làm tăng nồng độ prolactin máu.
• Thận trọng với nguy cơ giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt, nguy cơ xuất hiện cơn động kinh có thể xuất hiện trong quá trình điều trị, tuy với tỷ lệ rất nhỏ.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Các dữ liệu còn hạn chế trên người không cho thấy ảnh hưởng của thioridazine trên thai, nhưng cần thận trọng khi sử dụng cho phụ nữ mang thai và cân nhắc nguy cơ/ lợi ích trước khi bắt đầu điều trị.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Cần tránh không sử dụng thioridazine cho phụ nữ đang cho con bú hoặc không cho con bú khi bắt buộc phải điều trị cho người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Thận trọng với các bệnh nhân cần sự tập trung như lái xe, vận hành máy móc.

Quên liều thioridazine và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Liều tối thiểu và nồng độ thioridazine trong máu gây độc hoặc gây tử vong cần phải xác định thêm, nồng độ thioridazine máu ≥ 1 mg/lít là có thể gây độc và nồng độ 2 - 8 mg/lít có khả năng gây tử vong.

Các triệu chứng quá liều của Thioridazinee bao gồm: nhịp tim nhanh, ngủ gà, kéo dài khoảng QT và phức hợp QRS trên điện tâm đồ, blốc nhĩ thất, kháng cholinergic, giãn đồng tử, các triệu chứng ngoại tháp, co cứng cơ, tăng tiết nước bọt, suy giảm ý thức từ mức độ an thần cho đến hôn mê đã được ghi nhận. Đôi khi có xuất hiện ngừng tim phổi, loạn nhịp thất (bao gồm cả xoắn đỉnh), hội chứng an thần kinh ác tính, ức chế hô hấp, phù phổi, động kinh, hạ huyết áp.

Cách xử lý khi quá liều

Chủ yếu là điều trị triệu chứng, chăm sóc hỗ trợ, duy trì đường truyền tĩnh mạch kèm theo dõi chặt chức năng tim mạch, điện giải đồ và các dấu hiệu sinh tồn. Rửa dạ dày cùng với uống than hoạt tính kèm theo sorbitol để loại bỏ và ngăn cản hấp thu phần thuốc còn lưu lại trong đường tiêu hóa. Duy trì thông khí hỗ trợ và liệu pháp oxygen.

Theo dõi chặt điện tâm đồ và loạn nhịp. Cân nhắc dùng máy tạo nhịp, khử rung, truyền tĩnh mạch magnesi sulfat, lidocain, phenytoin hoặc isoproterenol, đồng thời điều chỉnh cân bằng điện giải và toan - kiềm (truyền dung dịch bicarbonat) khi có xuất hiện loạn nhịp. Tránh sử dụng các thuốc chống loạn nhịp nhóm III (disopyramid, procainamid và quinidin) vì làm trầm trọng thêm loạn nhịp gây bởi thioridazine.

Điều chỉnh hạ huyết áp bằng truyền dung dịch muối đẳng trương, nếu cần bổ sung thêm các thuốc kích thích thụ thể alpha đơn thuần như phenylephrin, metaraminol hoặc levarterenol.

Cơn động kinh có thể được kiểm soát bằng các dẫn chất benzodiazepin, barbiturat hoặc propofol.