Vinorelbine - Thuốc điều trị ung thư

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Vinorelbine (Vinorelbin)

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư nhóm Vinca alkaloids và các chất tương tự

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nang mềm 20 mg, 30 mg, 80 mg
• Dung dịch đậm đặc để pha dung dịch tiêm truyền 10 mg/ml (lọ 1 ml, 5 ml, 10 ml), 50 mg/5 ml (lọ 5 ml, 10 ml)
• Dung dịch tiêm truyền (lọ 10mg, 50mg)

Thuốc Vinorelbine dùng đơn trị hoặc kết hợp:

• Trị liệu đầu tay cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn 3 hoặc 4.
• Điều trị ung thư vú tiến triển giai đoạn 3 và 4 tái phát sau khi dùng hoặc không dùng đến chế độ điều trị có chứa anthracycline.

Vinorelbine là một loại thuốc chống ung thư thuộc họ vinca alkaloid nhưng không giống như tất cả các vinca alkaloid khác, gốc catharantine của vinorelbine đã được thay đổi cấu trúc. Ở cấp độ phân tử, vinorelbin tác động trên trạng thái cân bằng động của tubulin trong bộ máy vi ống của tế bào. Nó ức chế sự trùng hợp tubulin và liên kết ưu tiên với các vi ống phân bào, chỉ ảnh hưởng đến các vi ống trục ở nồng độ cao. 

Vinorelbin ngăn chặn quá trình nguyên phân ở pha G2-M, gây chết tế bào ở kỳ giữa hoặc ở lần nguyên phân sau.

Hấp thu

Sau khi uống, vinorelbine được hấp thu nhanh chóng và Tmax đạt được trong khoảng từ 1,5-3 giờ với nồng độ đỉnh trong máu khoảng 130 ng/ml sau khi dùng liều 80 mg/m².

Sinh khả dụng tuyệt đối là khoảng 40% và thức ăn không làm thay đổi sự hấp thu vinorelbine.

Phân bố

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định lớn, trung bình 21,2 L/kg (khoảng 7,5 - 39,7 L/kg), cho thấy sự phân bố trên mô rộng.

Liên kết với protein huyết tương yếu (13,5%), vinorelbine liên kết mạnh với tế bào máu và đặc biệt là với tiểu cầu (78%).

Có một sự phân bố đáng kể của vinorelbine trong phổi, được đánh giá bằng sinh thiết phẫu thuật phổi cho thấy nồng độ cao gấp 300 lần so với trong huyết thanh. 

Chuyển hóa

Tất cả các chất chuyển hóa của vinorelbine được hình thành bởi CypP450 3A4, ngoại trừ 4-O-deacetylvinorelbine có khả năng được hình thành bởi carboxylesterase. 4-O-deacetylvinorelbine là chất chuyển hóa duy nhất có hoạt tính và là chất chính được tìm thấy trong máu.

Thải trừ

Thời gian bán thải trung bình của vinorelbine là khoảng 40 giờ. Độ thanh thải máu cao, xấp xỉ lưu lượng máu qua gan, là 0,72 L/h.kg (khoảng 0,32-1,26 L/h.kg).

Bài tiết qua mật là con đường thải trừ chủ yếu của vinorelbine dạng không biến đổi và các chất chuyển hóa của nó.

Tương tác Vinorelbine với các thuốc khác

• Chống chỉ định sử dụng với vắc xin sốt vàng da.
• Không nên sử dụng với vắc xin sống giảm độc lực, phenytoin, itraconazole.
• Cần cân nhắc khi sử dụng với Cisplatin, Mitomycin C, Ciclosporin, tacrolimus. 
• Kết hợp vinorelbin với các thuốc có độc tính trên tủy xương có khả năng làm nặng thêm tác dụng ức chế tủy.
• Các chất ức chế mạnh CYP3A4 như ketoconazole và itraconazole có thể làm tăng nồng độ vinorelbine trong máu 
• Các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 như rifampicin, phenytoin có thể làm giảm nồng độ vinorelbine trong máu.

• Quá mẫn với vinorelbine hoặc vinca-alkaloid khác hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Bệnh lý ảnh hưởng đáng kể đến khả năng hấp thu
• Đã từng phẫu thuật cắt bỏ dạ dày hoặc ruột non.
• Số lượng bạch cầu trung tính < 1500/mm3 hoặc nhiễm trùng nặng hiện tại hoặc gần đây (trong vòng 2 tuần).
• Số lượng tiểu cầu < 100000/mm3
• Suy gan nặng
• Thời kỳ mang thai, cho con bú
• Bệnh nhân cần điều trị oxy lâu dài
• Dùng chung với vắc xin sốt vàng da

Người lớn

Phác đồ đơn trị:

Ba lần dùng đầu tiên

60 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể, mỗi tuần một lần

Các lần dùng tiếp theo

Sau lần dùng thứ ba, nên tăng liều vinorelbin lên 80 mg/m² mỗi tuần một lần ngoại trừ những bệnh nhân có một lần số lượng bạch cầu trung tính giảm dưới 500/mm3 hoặc nhiều hơn một lần giữa 500-1000/mm3 trong 3 lần đầu điều trị ở liều 60mg/m².

Điều chỉnh liều lượng

Đối với bất kỳ liều dùng nào ở mức 80 mg/m², nếu số lượng bạch cầu trung tính dưới 500/mm3 hoặc nhiều hơn một lần từ 500-1000/mm3, nên trì hoãn việc dùng thuốc cho đến khi hồi phục và giảm liều từ 80 xuống 60 mg/m2 mỗi tuần trong 3 lần dùng sau đó.

Nếu số lượng bạch cầu trung tính dưới 1500/mm3 và/hoặc số lượng tiểu cầu dưới 100000/mm3, thì nên trì hoãn điều trị cho đến khi hồi phục.

Có thể tăng liều lại từ 60-80 mg/m2 mỗi tuần nếu số lượng bạch cầu trung tính không giảm xuống dưới 500/mm3 hoặc nhiều hơn một lần từ 500-1000/mm3 trong 3 lần dùng 60 mg/m2 theo các quy tắc được xác định trước đó cho 3 lần dùng đầu tiên.

Phác đồ phối hợp, liều lượng và lịch trình sẽ được điều chỉnh phù hợp với phác đồ điều trị.

Dựa trên các nghiên cứu lâm sàng, liều uống 80 mg/m2 đã được chứng minh là tương ứng với 30 mg/m2 của dạng IV và 60 mg/m2 tương ứng với 25 mg/m2.

Đây là cơ sở cho các phác đồ phối hợp xen kẽ dạng tiêm tĩnh mạch và dạng uống nhằm cải thiện sự thuận tiện cho bệnh nhân.

Bảng liều lượng cần thiết theo khoảng diện tích bề mặt cơ thể (BSA).

Trẻ em 

Không được khuyến cáo sử dụng ở trẻ em.

Đối tượng khác 

• Bệnh nhân suy gan: Vinorelbine có thể được dùng với liều 60 mg/m²/tuần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (bilirubin <1,5 lần giới hạn bình thường trên (ULN) và ALT và/hoặc AST từ 1,5-2,5xULN). Ở những bệnh nhân suy gan trung bình (bilirubin từ 1,5-3xULN, bất kể mức ALT và AST), nên dùng vinorelbine với liều 50 mg/m²/tuần. Chống chỉ định dùng vinorelbine ở bệnh nhân suy gan nặng.
• Bệnh nhân suy thận: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
• Bệnh nhân cao tuổi: Cần thận trọng khi tăng liều vinorelbin

Thường gặp 

Nhiễm khuẩn, virus hoặc nấm mà không giảm bạch cầu ở các vị trí khác nhau.

Các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, vi rút hoặc nấm gây ra do suy tủy xương và/hoặc tổn thương hệ thống miễn dịch (nhiễm trùng bạch cầu trung tính).

Suy tủy xương dẫn đến giảm bạch cầu trung tính.

Giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, sốt giảm bạch cầu trung tính.

Chán ăn, mất ngủ, rối loạn cảm giác thần kinh.

Rối loạn vận động thần kinh, nhức đầu, chóng mặt, rối loạn vị giác, suy giảm thị lực.

Tăng hoặc hạ huyết áp động mạch.

Khó thở, ho.

Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng, đau bụng, táo bón. Rối loạn dạ dày, viêm thực quản, chứng khó nuốt.

Rối loạn chức năng gan.

Rụng tóc, phản ứng trên da.

Đau khớp bao gồm đau hàm, đau cơ. Đau bao gồm cả đau tại vị trí khối u, ớn lạnh.

Tiểu khó, triệu chứng sinh dục khác.

Mệt mỏi, khó chịu, sốt .

Ít gặp 

Suy tim và rối loạn nhịp tim

Liệt ruột

Mất điều hòa vận động độ 3

Không xác định tần suất

Nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu trung tính.

Nhiễm trùng huyết phức tạp và đôi khi gây tử vong

Nhiễm trùng huyết nặng đôi khi kèm theo suy các cơ quan khác

Giảm tiểu cầu

Thiếu máu bất sản

Hội chứng tiết hormon kháng bài niệu (ADH) không phù hợp (SIADH)

Hạ natri máu nghiêm trọng.

Nhồi máu cơ tim ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim hoặc các yếu tố nguy cơ về tim.

Xuất huyết dạ dày.

Tăng men gan thoáng qua 

Lưu ý chung khi dùng Vinorelbine

• Vinorelbin nên được chỉ định bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng hóa trị liệu.
• Nếu nhai hoặc hút nhầm viên nang, cần súc miệng bằng nước hoặc dung dịch nước muối sinh lý thông thường.
• Viên nang bị cắt hoặc bị hỏng, thuốc có thể gây tổn thương nếu tiếp xúc với da, niêm mạc hoặc mắt. Viên nang bị hỏng không được uống. Nếu có tiếp xúc với thuốc, cần rửa kỹ ngay bằng nước hoặc dung dịch nước muối thông thường.
• Trường hợp nôn mửa trong vòng vài giờ sau khi uống thuốc, không được dùng lại. Điều trị hỗ trợ như metoclopramide hoặc thuốc đối kháng 5HT3 (ondansetron, granisetron) có thể giảm nôn. Dạng viên nang mềm có tỷ lệ buồn nôn/nôn cao hơn so với dạng tiêm tĩnh mạch. Dự phòng ban đầu bằng thuốc chống nôn và dùng viên nang với thức ăn giúp giảm tỷ lệ buồn nôn và nôn.
• Bệnh nhân dùng đồng thời morphin hoặc thuốc giảm đau opioid: nên dùng thuốc nhuận tràng và theo dõi khả năng vận động của ruột.
• Theo dõi huyết học chặt chẽ phải được thực hiện trong khi điều trị.
• Nếu bệnh nhân có các dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý nhiễm trùng, cần tiến hành kiểm tra nhanh chóng và điều trị.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Vinorelbin chống chỉ định trong thai kỳ.
• Phụ nữ có khả năng sinh con phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị và đến 3 tháng sau khi điều trị.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Vinorelbine có được bài tiết vào sữa mẹ hay không hiện nay chưa biết rõ.
• Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ đang bú do đó phải ngừng cho con bú trước khi bắt đầu điều trị bằng Navelbine.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của vinorebin đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc nhưng dựa trên tác dụng dược lực học của vinorelbine, thuốc không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Dùng quá liều Vinorelbine có thể gây giảm sản tủy xương đôi khi liên quan đến nhiễm trùng, sốt, liệt ruột và rối loạn chức năng gan.

Cách xử lý khi quá liều Vinorelbine

Các biện pháp hỗ trợ chung cùng với truyền máu, liệu pháp kháng sinh phổ rộng và các yếu tố tăng trưởng là cần thiết. Nên theo dõi chặt chẽ chức năng gan.

Không có thuốc giải độc cho quá liều vinorelbin