Posaconazole - Thuốc chống nấm triazole

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Posaconazole.

Loại thuốc

Thuốc kháng nấm, azole (dẫn xuất triazole).

Dạng thuốc và hàm lượng

• Đường uống: Hỗn dịch 40mg/mL, viên nén phóng thích chậm 100mg.
• Đường tiêm: Dung dịch cô đặc 300mg (18mg/mL) để tiêm truyền (chỉ tiêm tĩnh mạch).

Thuốc Posaconazole được chỉ định trong điều trị các bệnh nhiễm nấm sau đây ở người lớn:

• Aspergillosis xâm lấn ở những bệnh nhân mắc bệnh khó chữa với amphotericin B hoặc itraconazole hoặc ở những bệnh nhân không dung nạp các sản phẩm thuốc này.
• Fusariosis ở những bệnh nhân mắc bệnh khó chữa với amphotericin B hoặc ở những bệnh nhân không dung nạp amphotericin B.
• Chromoblastomycosis và Mycetoma ở bệnh nhân mắc bệnh kháng itraconazole hoặc ở những bệnh nhân không dung nạp itraconazole.
• Coccidioidomycosis ở những bệnh nhân mắc bệnh kháng amphotericin B, itraconazole hoặc fluconazole hoặc ở những bệnh nhân không dung nạp các sản phẩm thuốc này.
• Nhiễm nấm candida: Điều trị đầu tay ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng hoặc bị suy giảm miễn dịch, trong đó đáp ứng với điều trị tại chỗ dự kiến ​​sẽ kém.

Posaconazole dùng để điều trị dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở những bệnh nhân sau:

• Bệnh nhân được điều trị hóa trị cảm ứng thuyên giảm đối với bệnh bạch cầu nguyên bào tủy cấp tính (AML) hoặc hội chứng myelodysplastic (MDS) dự kiến ​​sẽ dẫn đến giảm bạch cầu kéo dài và có nguy cơ cao bị nhiễm nấm xâm lấn.
• Người nhận ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) đang trải qua liệu pháp ức chế miễn dịch liều cao để ghép so với bệnh chủ và có nguy cơ cao bị nhiễm nấm xâm lấn.

Posaconazole là thuốc kháng nấm, dẫn xuất triazole ức chế enzyme lanosterol 14α-demethylase (CYP51), xúc tác một bước thiết yếu trong sinh tổng hợp ergosterol.

Hấp thu

Tmax trung bình từ 4 đến 5 giờ. 

Phân bố

Thuốc Posaconazole liên kết với protein cao (> 98%), chủ yếu là với albumin huyết thanh.

Chuyển hóa 

Thuốc Posaconazole không có bất kỳ chất chuyển hóa chính nào trong tuần hoàn và nồng độ của nó không có khả năng bị thay đổi bởi các chất ức chế enzym CYP450. Trong số các chất chuyển hóa đang lưu hành, phần lớn là các chất liên hợp glucuronid của posaconazole với chỉ một lượng nhỏ chất chuyển hóa oxy hóa (qua trung gian CYP450).

Thải trừ

Thuốc Posaconazole có thời gian bán thải trung bình (t½) là 29 giờ (khoảng 26-31 giờ) và độ thanh thải biểu kiến trung bình nằm trong khoảng 7,5-11 L / giờ. Thanh thải qua thận là một con đường thải trừ nhỏ.

Tương tác Posaconazole với các thuốc khác

Thuốc posaconazole được chuyển hóa bởi enzyme Microsomal ở gan: Tương tác dược động học có thể xảy ra với các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A4 (tăng nồng độ trong huyết tương của chất nền CYP3A4).

Thuốc kéo dài khoảng thời gian QT: Nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh.

Thuốc posaconazole bị ảnh hưởng bởi quá trình vận chuyển P-glycoprotein: Tương tác dược động học có thể xảy ra với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng P-glycoprotein với khả năng tăng hoặc giảm nồng độ posaconazole trong huyết tương tương ứng.

Thuốc ảnh hưởng đến uridine diphosphate-glucuronosyltransferase: Tương tác dược động học có thể xảy ra với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng uridine diphosphat-glucuronosyltransferase UDP glucuronidation (UGT; enzym pha 2) với khả năng tăng hoặc giảm nồng độ posaconazol trong huyết tương tương ứng.

Không sử dụng cho bệnh nhân quá mẫn với thuốc posaconazole hay thuốc kháng nấm azole khác, hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Sử dụng đồng thời thuốc posaconazole với các thuốc là chất nền CYP3A4 và nồng độ trong huyết tương tăng cao có thể liên quan đến khoảng QT kéo dài được hiệu chỉnh theo tỷ lệ (QTc) và hiếm khi xảy ra xoắn đỉnh (ví dụ: Pimozide, quinidine). 

Sử dụng đồng thời với các chất ức chế HMG-CoA reductase (statin) được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 (ví dụ: Atorvastatin, lovastatin, simvastatin). 

Sử dụng đồng thời với sirolimus. 

Sử dụng đồng thời với alcaloid ergot (ergotamine, dihydroergotamine).

Người lớn

Viên nén và hỗn dịch uống của thuốc posaconazole không được sử dụng thay thế cho nhau do sự khác biệt giữa hai công thức này về tần suất dùng thuốc, cách dùng với thức ăn và nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được. Do đó, hãy tuân theo các khuyến nghị về liều lượng cụ thể cho từng công thức.

Việc điều trị nên được bắt đầu bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc kiểm soát nhiễm nấm hoặc chăm sóc hỗ trợ ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mà posaconazole được chỉ định làm dự phòng.

Liều posaconazole khuyến nghị được trình bày trong Bảng 1.

Bảng 1. Liều khuyến nghị theo chỉ định

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của posaconazole ở trẻ em dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác 

Suy thận

Không khuyến cáo điều chỉnh liều.

Suy gan

Dữ liệu hạn chế về ảnh hưởng của suy gan (bao gồm phân loại Child-Pugh C của bệnh gan mãn tính) trên dược động học của posaconazole cho thấy sự gia tăng phơi nhiễm trong huyết tương so với những người có chức năng gan bình thường, nhưng không gợi ý rằng cần điều chỉnh liều. Nên thận trọng do khả năng tiếp xúc với huyết tương cao hơn.

Rất thường gặp, ADR ≥ 1 / 10

• Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn.

Thường gặp, 1/100 ≤ ADR <1/10

• Rối loạn tiêu hóa: Nôn mửa, đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, khô miệng, đầy hơi, táo bón, khó chịu hậu môn trực tràng.
• Rối loạn hệ thống bạch huyết và máu: Giảm bạch cầu.
• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Mất cân bằng điện giải, chán ăn, giảm ăn, hạ kali máu, hạ kali máu.
• Rối loạn hệ thần kinh: Dị cảm, chóng mặt, buồn ngủ, nhức đầu, rối loạn nhịp tim.
• Rối loạn mạch máu: Tăng huyết áp.
• Rối loạn chức năng gan: ALT tăng, AST tăng, bilirubin tăng, phosphatase kiềm tăng, GGT tăng.
• Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban, viêm ngứa.
• Rối loạn chung và tình trạng cơ địa: Sốt, suy nhược, mệt mỏi.

Ít gặp, 1/1.000 ≤ ADR <1/100

• Rối loạn tiêu hóa: Viêm tụy, chướng bụng, viêm ruột, khó chịu vùng thượng vị, chướng bụng, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, phù nề miệng.
• Rối loạn hệ thống bạch huyết và máu: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu, tăng bạch cầu ái toan, nổi hạch, nhồi máu lách.
• Rối loạn hệ thống miễn dịch: Phản ứng dị ứng.
• Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng đường huyết, hạ đường huyết.
• Rối loạn tâm thần: Mơ bất thường, trạng thái bối rối, rối loạn giấc ngủ.
• Rối loạn hệ thần kinh: Co giật, bệnh thần kinh, giảm mê, run, mất ngôn ngữ, mất ngủ.
• Rối loạn chức năng mắt: Mờ mắt, sợ ánh sáng, giảm thị lực.
• Rối loạn tim: Hội chứng kéo dài khoảng QT, điện tâm đồ bất thường, đánh trống ngực, nhịp tim chậm/nhanh, ngoại tâm thu trên thất.
• Rối loạn mạch máu: Hạ huyết áp, viêm mạch.
• Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Ho, chảy máu cam, nấc cụt, nghẹt mũi, đau màng phổi, thở nhanh.
• Rối loạn chức năng gan: Tổn thương tế bào gan, viêm gan, vàng da, gan to, ứ mật, nhiễm độc gan, chức năng gan bất thường.
• Rối loạn da và mô dưới da: Loét miệng, rụng tóc, viêm da, ban đỏ, chấm xuất huyết.
• Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Đau lưng, đau cổ, đau cơ xương, đau tứ chi.
• Rối loạn thận và tiết niệu: Suy thận cấp, suy thận, tăng creatinin máu.
• Rối loạn hệ thống sinh sản: Rối loạn kinh nguyệt.
• Rối loạn chung và tình trạng cơ địa: Cảm thấy bồn chồn, viêm niêm mạc.
• Thay đổi các chỉ số: Thay đổi nồng độ thuốc, giảm phốt pho trong máu, bất thường X quang phổi.

• Hiếm gặp, 1/10.000 ≤ ADR <1/1.000

• Rối loạn tiêu hóa: Xuất huyết tiêu hóa, hồi tràng.
• Rối loạn hệ thống bạch huyết và máu: Hội chứng tan máu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, giảm tiểu cầu, rối loạn đông máu, xuất huyết.
• Rối loạn hệ thống miễn dịch: Phản ứng quá mẫn.
• Rối loạn nội tiết: Suy thượng thận, giảm gonadotropin máu.
• Rối loạn tâm thần: Rối loạn tâm thần, trầm cảm.
• Rối loạn hệ thần kinh: Tai biến mạch máu não, bệnh não, bệnh thần kinh ngoại biên, ngất.
• Rối loạn chức năng mắt: Song thị, u xơ cứng.
• Rối loạn thính giác: Suy giảm thính lực.
• Rối loạn tim: Xoắn đỉnh, đột tử, nhịp nhanh thất, ngừng tim - hô hấp, suy tim, nhồi máu cơ tim.
• Rối loạn mạch máu: Thuyên tắc phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu.
• Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Tăng áp phổi, viêm phổi kẽ, viêm phổi.
• Rối loạn chức năng gan: Suy gan, viêm gan ứ mật, gan lách to, đau gan, asterixis.
• Rối loạn da và mô dưới da: Hội chứng Stevens Johnson, phát ban mụn nước.
• Rối loạn thận và tiết niệu: Nhiễm toan ống thận, viêm thận kẽ.

Lưu ý chung khi dùng Posaconazole

Quá mẫn cảm

Không có thông tin liên quan đến tính nhạy cảm chéo giữa posaconazole và các thuốc kháng nấm azole khác. Thận trọng khi kê đơn posaconazole cho bệnh nhân quá mẫn với các azol khác.

Nhiễm độc gan

Các phản ứng về gan (ví dụ như tăng ALT, AST, phosphatase kiềm, bilirubin toàn phần và / hoặc viêm gan lâm sàng) đã được báo cáo trong khi điều trị bằng posaconazole. Các xét nghiệm chức năng gan tăng cao thường có thể hồi phục khi ngừng điều trị và trong một số trường hợp, các xét nghiệm này được bình thường hóa mà không cần gián đoạn điều trị. Hiếm khi, các phản ứng gan nghiêm trọng hơn với kết quả tử vong đã được báo cáo. Nên sử dụng thận trọng posaconazole cho bệnh nhân suy gan do kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế và khả năng nồng độ posaconazole trong huyết tương có thể cao hơn ở những bệnh nhân này.

Theo dõi chức năng gan

Các xét nghiệm chức năng gan nên được đánh giá khi bắt đầu và trong quá trình điều trị bằng posaconazole. Những bệnh nhân có các xét nghiệm chức năng gan bất thường trong khi điều trị bằng posaconazole phải được theo dõi thường xuyên về sự phát triển của tổn thương gan nặng hơn. Quản lý bệnh nhân nên bao gồm đánh giá trong phòng thí nghiệm về chức năng gan (đặc biệt là xét nghiệm chức năng gan và bilirubin). Việc ngừng sử dụng posaconazole nên được xem xét nếu các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng phù hợp với sự phát triển của bệnh gan.

Kéo dài khoảng QTc

Một số azoles có liên quan đến việc kéo dài khoảng QTc. Posaconazole không được dùng với các sản phẩm thuốc là chất nền cho CYP3A4 và được biết là có thể kéo dài khoảng QTc. Posaconazole nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có các tình trạng rối loạn nhịp tim như:

• Kéo dài QTc bẩm sinh hoặc mắc phải.
• Bệnh cơ tim, đặc biệt khi có suy tim.
•  Nhịp tim chậm do xoang.
• Rối loạn nhịp tim có triệu chứng hiện có.
• Sử dụng đồng thời với các sản phẩm thuốc có tác dụng kéo dài khoảng QTc khác.

Rối loạn điện giải, đặc biệt là những rối loạn liên quan đến nồng độ kali, magie hoặc canxi, cần được theo dõi và điều chỉnh khi cần thiết trước và trong khi điều trị bằng posaconazole.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Không được dùng posaconazole trong thời kỳ mang thai trừ khi lợi ích cho người mẹ vượt trội hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Phải ngừng cho con bú khi bắt đầu điều trị bằng posaconazole.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Vì các phản ứng có hại nhất định (ví dụ như chóng mặt, buồn ngủ, v.v.) đã được báo cáo khi sử dụng posaconazole, có khả năng ảnh hưởng đến việc lái xe / vận hành máy móc, nên cần thận trọng khi sử dụng.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Không có báo cáo nào về quá liều thuốc posaconazole. 

Cách xử lý khi quá liều thuốc Posaconazole

Chăm sóc hỗ trợ, xử lý triệu chứng.

Quên liều posaconazole và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.