Conjugated estrogens - Thay thế estrogen cho thời kỳ mãn kinh

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Conjugated estrogens (Estrogen liên hợp).

Loại thuốc

Estrogen.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên 0,625 mg, 1,25 mg.

Bột tiêm 25 mg/lọ cùng với dung môi 5 ml.

Estrogen liên hợp USP (Biệt dược Premarin):  Viên 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg, 1,25 mg. Thuốc tiêm 25 mg.

Estrogen liên hợp A, tổng hợp (Biệt dược Ceneston): Viên bọc 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg.

Estrogen liên hợp B, tổng hợp: Viên 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 1,25 mg.

Estrogen liên hợp được chỉ định để:

• Điều trị các triệu chứng rối loạn vận mạch (bốc hỏa), viêm âm đạo, xơ teo âm hộ, bệnh ngứa âm hộ - âm đạo một phần do thiếu estrogen ở phụ nữ mãn kinh.
• Suy buồng trứng tiên phát hoặc giảm năng tuyến sinh dục nữ. Chảy máu âm đạo bất thường do mất cân bằng nội tiết.
• Dự phòng loãng xương sau mãn kinh ở những phụ nữ có nguy cơ gãy xương cao mà không dung nạp hoặc chống chỉ định với các thuốc và biện pháp phòng chống loãng xương khác.
• Điều trị tạm thời ung thư tuyến tiền liệt (không mổ được và đang tiến triển).

Estrogen liên hợp là 1 hỗn hợp natri estron sulfat và natri equilin sulfat, lấy hoàn toàn hoặc 1 phần từ nước tiểu ngựa hoặc được tổng hợp từ estron và equilin. Estrogen liên hợp chứa các chất estrogen khác thuộc loại do ngựa cái có thai bài tiết. Thuốc chứa 52,5 đến 61,5% natri estron sulfat và 22,5 đến 30,5% natri equilin sulfat. Estrogen liên hợp có tác dụng và được sử dụng như estradiol và estron.

Estrogen cần thiết cho sự phát triển các cơ quan sinh dục nữ và các đặc tính sinh dục phụ của phụ nữ. Chúng kích thích sự tăng trưởng và phát triển cơ và nội mạc tử cung. Estrogen cũng có ảnh hưởng đến mật độ xương bằng cách làm tăng sự lắng đọng calci. Liệu pháp estrogen được sử dụng theo chu kỳ hoặc liên tục chủ yếu cho liệu pháp tránh thai và để giảm nhẹ các triệu chứng mãn kinh.

Nếu phải dùng dài ngày cho các triệu chứng mãn kinh ở người còn tử cung thì thường phải thêm progestogen để phòng ngừa sự tăng sản của màng trong tử cung và khả năng chuyển biến thành ung thư. Những nghiên cứu quan sát trước đây cho thấy liệu pháp thay thế estrogen (ERT) hoặc liệu pháp phối hợp estrogen/progestin (liệu pháp thay thế hormon, HRT) có lợi ích về tim mạch cho phụ nữ sau mãn kinh.

Tuy nhiên kết quả của nghiên cứu HERS (Heart and estrogen/progestin replacement study) cho thấy liệu pháp thay thế hormon không làm giảm tỷ lệ bệnh tim mạch. Hiện nay Hội tim Hoa Kỳ (AHA), Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) và các nhà sản xuất khuyến cáo không dùng liệu pháp thay thế hormon để phòng bệnh tim cho phụ nữ khỏe mạnh (dự phòng tiên phát) hoặc dự phòng cho phụ nữ đã có bệnh tim trước đó (dự phòng thứ phát).

Estrogen cũng có thể giúp dự phòng loãng xương sau mãn kinh nhưng những thuốc có tác dụng đặc hiệu trên chuyển hóa xương (alendronat, raloxifen) hiện nay được ưa dùng hơn cho chỉ định này. 

Hấp thu

Estrogen liên hợp hòa tan trong nước và được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. 

Phân bố

Estrogen liên hợp liên kết với protein huyết tương và trạng thái liên kết này có thể chiếm khoảng 50 - 80% liều dùng. Thuốc lưu thông trong máu chủ yếu liên kết với globulin chuyên gắn  kết với hormone sinh dục và albumin.

Chuyển hóa

Thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan, một số chất chuyển hóa trở lại tuần hoàn ruột - gan rồi bài tiết qua thận.

Thải trừ

Thải trừ qua thận dưới dạng 17 beta-estradiol, estrone, estriol, cũng như các liên hợp glucuronid và sulfat của các estrogen. Thời gian bán thải trung bình của các estrogen liên hợp được báo cáo là 17 giờ. Tỷ lệ thanh thải bình thường của estrogen được báo cáo là khoảng 615 L/m².

Tương tác với các thuốc khác

Rifampicin làm giảm hoạt tính estrogen khi dùng đồng thời với estrogen do cảm ứng enzym microsom của gan. Tác dụng tương tự có thể xảy ra với các thuốc cảm ứng enzym microsom của gan khác (barbiturat, carbamazepin, phenylbutazon, phenytoin và primidon). Estrogen có thể tăng cường tác dụng chống viêm của hydrocortison và có thể giảm chuyển hóa corticosteroid ở gan và/hoặc làm thay đổi protein gắn corticosteroid huyết thanh.  Phải  điều  chỉnh  liều corticosteroid khi bắt đầu dùng estrogen hoặc phải ngừng corticosteroid.

Estrogen có thể làm giảm tác dụng thuốc uống chống đông máu, do đó có khi cần phải tăng liều lượng thuốc chống đông.

Tương tác với thực phẩm 

Tránh hút thuốc vì có thể làm tăng đáng kể nguy cơ đông máu, đột quỵ hoặc đau tim khi sử dụng estrogen liên hợp.

Bưởi chùm có thể tương tác với các estrogen liên hợp và dẫn đến các tác dụng phụ không mong muốn. Tránh sử dụng các sản phẩm từ bưởi chùm.

Tương kỵ thuốc 

Dung dịch đã pha tương hợp với dung dịch muối natri clorid 0,9%, dextrose 5% và đường nghịch chuyển; tương kỵ với dung dịch có pH acid, như protein hydrolysat hoặc acid ascorbic.

Conjugated estrogens chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Mẫn cảm với estrogen.
• Nghi ngờ hoặc rõ ràng mang thai.
• Nghi ngờ hoặc rõ ràng bị ung thư phụ thuộc estrogen (thí dụ ung thư nội mạc tử cung).
• Có tiền sử viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối hoặc bệnh huyết khối nghẽn mạch liên quan đến dùng estrogen trước đó.
• Nghi ngờ hoặc rõ ràng bị ung thư vú.
• Chảy máu âm đạo bất thường và chưa rõ nguyên nhân.
• Phù mạch.
• Rối loạn chức năng gan hay bệnh gan.

Người lớn

Điều trị các triệu chứng tiền mãn kinh và mãn kinh, bao gồm dự phòng loãng xương tuổi mãn kinh: 0,3 đến 1,25 mg uống hàng ngày, liên tục hoặc theo chu kỳ (nghĩa là 3 tuần uống và 1 tuần nghỉ thuốc). Ở phụ nữ còn tử cung, estrogen liên hợp dùng phối hợp thêm với progestogen như một phần của chu kỳ.

Liệu pháp tại chỗ âm đạo để điều trị viêm teo âm đạo do mãn kinh: 0,5 - 2 g kem 0,0625% hàng ngày/trong 3 tuần của chu kỳ 4 tuần. Nếu dùng lâu ở nữ còn tử cung cần cho progestogen theo chu kỳ.

Suy buồng trứng tiên phát hoặc cắt bỏ buồng trứng: 1,25 mg uống hàng ngày theo chu kỳ và giảm năng tuyến sinh dục nữ: 2,5 mg đến 7,5 mg uống hàng ngày theo chu kỳ.

Chảy máu tử cung bất thường: 25 mg tiêm tĩnh mạch chậm. Nếu cần, tiêm lặp lại sau 6 đến 12 giờ. Cũng có thể tiêm bắp.

Ung thư tuyến tiền liệt: 1,25 mg đến 2,5 mg, mỗi ngày 3 lần. Cần thận trọng đối với người có tiền sử nhồi máu cơ tim.

Đối tượng khác

Không cần chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận và suy gan. Chống chỉ định ở bệnh nhân rối loạn chức năng gan hoặc bệnh gan.

Thường gặp 

Buồn nôn, nôn, trướng bụng, co cứng cơ bụng, tiêu chảy, rám da, tăng cân quá mức hoặc giữ dịch lại trong cơ thể, thay đổi kinh nguyệt, mất kinh (trong khi dùng) hoặc vô kinh (sau khi dùng), thống kinh, hội chứng giống tiền kinh, viêm âm đạo do nấm Candida, đau đầu, đau nửa đầu, thay đổi tình dục, không dung nạp kính sát tròng, rối loạn thị lực.

Ít gặp 

Rậm lông hoặc rụng tóc, trầm cảm, chóng mặt, múa giật, giảm dung nạp glucose, tăng nồng độ triglycerid huyết thanh, thiếu hụt folat.

Hiếm gặp

Tăng huyết áp, bệnh huyết khối nghẽn mạch, tăng đông máu, vàng da ứ mật, u gan, test chức năng gan thay đổi.

Lưu ý chung

Trước khi bắt đầu liệu pháp estrogen, người bệnh phải được thăm khám và hỏi tiền sử gia đình kỹ lưỡng và sau đó định kỳ khám lại. Thông thường estrogen không được dùng quá một năm nếu không có bác sĩ khám lại. Khám thực thể phải đặc biệt chú ý đến huyết áp, vú, các cơ quan ở bụng và tiểu khung, làm phiến đồ Papanicolaou.

Tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung ở phụ nữ còn tử cung sử dụng estrogen đơn độc (không phối hợp progesterone). Tăng nguy cơ ung thư vú xâm lấn ở phụ nữ sau mãn kinh khi sử dụng estrogen liên hợp kết hợp với medroxyprogesterone acetate (MPA).

Estrogen có thể gây huyết khối mạch máu võng mạc; ngưng sử dụng nếu xảy ra chứng đau nửa đầu, mất thị lực, chứng loạn thị giác, nhìn đôi hoặc các rối loạn thị giác khác; ngừng thuốc vĩnh viễn nếu quan sát thấy tổn thương mạch máu võng mạc hoặc phù gai thị khi khám. Tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và đột quỵ đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng estrogen liên hợp và tăng nguy cơ DVT, đột quỵ, thuyên tắc phổi (PE) và nhồi máu cơ tim (MI) đã được báo cáo bệnh nhân dùng estrogen liên hợp kết hợp với MPA ở phụ nữ sau mãn kinh từ 50 đến 79 tuổi.

Vì biến chứng huyết khối nghẽn mạch có nguy cơ gia tăng ở thời kỳ hậu phẫu trong thời gian dùng liệu pháp estrogen, nên ngừng estrogen mỗi khi có thể, ít nhất 4 tuần trước một phẫu thuật có nguy cơ gia tăng huyết khối nghẽn mạch hoặc phải nằm bất động lâu. 

Phải dùng thận trọng estrogen ở người có tổn thương thận hoặc gan hoặc bệnh xương chuyển hóa kết hợp tăng calci máu, các bệnh về nội tiết (đái tháo đường, Basedow).

Phải dùng thận trọng ở những người bệnh trong tình trạng có thể nặng lên do giữ dịch lại trong cơ thể (ví dụ đau nửa đầu, suy tim, suy thận hoặc suy gan).

Người có bệnh sử trầm cảm phải được theo dõi cẩn thận trong thời gian dùng liệu pháp estrogen. Thận trọng với bệnh động kinh; có thể làm trầm trọng thêm bệnh.

Các hợp chất estrogen nói chung có ảnh hưởng đến lipid như tăng HDL - cholesterol và giảm LDL - cholesterol. Triglycerid cũng có thể tăng ở những phụ nữ có tăng triglycerid máu từ trước; ngưng nếu phát hiện viêm tụy.

Kem bôi âm đạo estrogen liên hợp có thể làm mỏng chất mủ của bao cao su (latex), màng ngăn ngừa thai hoặc mũ chụp cổ tử cung. Thông tin với bác sĩ để tìm ra các phương pháp ngừa thai tốt nhất để sử dụng.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Estrogen có thể gây độc nặng cho thai khi dùng cho người mang thai. Thuốc không được dùng khi mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Dùng estrogen cho người cho con bú làm giảm số lượng và chất lượng của sữa. Phải quyết định, hoặc ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, căn cứ vào nhu cầu điều trị.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Rối loạn thị lực, chóng mặt là một trong những tác dụng không mong muốn của thuốc, bệnh nhân cần được lưu ý khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều

Quá liều và độc tính

Các triệu chứng quá liều có thể bao gồm buồn ngủ, nôn mửa, đau dạ dày, đau vú hoặc chảy máu âm đạo.

Cách xử lý khi quá liều

Đến ngay cơ sở y tế gần nhất để được hỗ trợ.

Quên liều

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.