Losartan: Thuốc đối kháng thụ thể AT1 của angiotensin II

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Losartan

Loại thuốc

Thuốc đối kháng thụ thể AT1 của angiotensin II.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim, dạng muối kali: 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg.

Viên nén bao phim dạng phối hợp: 50 mg (100 mg) Losartan và 12,5 mg (25 mg) hydrochlorothiazid.

Thuốc Losartan chỉ định trong các trường hợp sau:

• Điều trị tăng huyết áp: Có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc chống tăng huyết áp khác (thí dụ thuốc lợi tiểu thiazid). Nên dùng Losartan cho người bệnh không dung nạp được thuốc ức chế men chuyển.
• Phòng ngừa bệnh tim mạch và tử vong: Giảm nguy cơ đột quỵ ở bệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái.
• Điều trị suy tim: Có thể sử dụng trong phối hợp điều trị suy tim khi bệnh nhân không thích hợp dùng thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin-neprilysin.
• Điều trị bệnh thận do đái tháo đường.

Losartan là một chất đối kháng thụ thể angiotensin II (type AT1). Angiotensin II tạo thành từ angiotensin I trong phản ứng do enzym chuyển angiotensin (ACE) xúc tác, là một chất co mạch mạnh; đó là hormone kích hoạt mạch chủ yếu của hệ thống renin - angiotensin, và là một thành phần quan trọng trong sinh lý bệnh học của tăng huyết áp.

Angiotensin II cũng kích thích vỏ tuyến thượng thận tiết aldosteron.

Cơ chế tác động của Losartan và chất chuyển hóa chính có hoạt tính là chẹn có chọn lọc thụ thể AT1 của angiotensin II, không cho angiotensin II gắn vào thụ thể AT1 (có trong nhiều mô như cơ trơn mạch máu, tuyến thượng thận) do đó ngăn chặn tác dụng co mạch và tiết aldosteron của angiotensin II.

Hấp thu

Losartan hấp thu tốt qua đường uống, sinh khả dụng xấp xỉ 33%. Nồng độ đỉnh trung bình của Losartan đạt trong vòng 1 giờ, và của chất chuyển hóa có hoạt tính trong vòng 3 - 4 giờ.

Phân bố

Cả Losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đều liên kết nhiều với protein huyết tương (> 98%), chủ yếu là albumin. Thể tích phân bố của Losartan khoảng 34 lít và của chất chuyển hóa có hoạt tính khoảng 12 lít.

Chuyển hóa

Losartan được chuyển hóa lần đầu qua gan nhờ các enzym cytochrom P450 (CYP2C9 và CYP3A4). Khoảng 14% liều Losartan uống chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính, chất này đảm nhiệm phần lớn tính đối kháng thụ thể angiotensin II.

Thải trừ

Độ thanh thải toàn phần trong huyết tương của Losartan là khoảng 600 ml/phút và của chất chuyển hóa có hoạt tính là 50 ml/phút; độ thanh thải của chúng ở thận tương ứng với khoảng 75 ml/phút và 25 ml/phút.

Losartan thải trừ 35% qua đường nước tiểu và khoảng 60% qua phân. Thời gian bán thải của Losartan khoảng 2 giờ, và của chất chuyển hóa khoảng 6 - 9 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Uống Losartan cùng với Cimetidin làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) của losartan khoảng 18%, nhưng không ảnh hưởng đến dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của Losartan.

Uống Losartan cùng với phenobarbital làm giảm khoảng 20% AUC của Losartan và của chất chuyển hóa có hoạt tính.

Tăng kali huyết khi dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu giữ kali, thuốc bổ sung kali, chất thay thế muối chứa kali.

Rifampicin, aminoglutethimid, carbamazepin, nafcilin, nevirapin, phenytoin, làm giảm nồng độ losartan và chất chuyển hóa trong huyết tương khi dùng đồng thời.

Losartan làm tăng tác dụng các thuốc: Amifostin, thuốc hạ huyết áp, carvedilol, thuốc hạ đường huyết, lithi, thuốc lợi tiểu giữ kali, rituximab.

Các thuốc chống viêm, giảm đau không steroid (NSAID) nhất là ức chế chọn lọc COX-2 dùng kết hợp với Losartan có thể gây suy thận, nên cần theo dõi chức năng thận cho bệnh nhân.

Sử dụng kết hợp với các thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II khác hoặc aliskiren có tăng tần suất gặp các tác dụng phụ như hạ huyết áp, tăng kali máu, và giảm chức năng thận.

Sử dụng đồng thời với thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc chống loạn thần, baclofen và amifostine có thể tăng nguy cơ hạ huyết áp quá mức.

Thuốc ức chế CYP2C9: Có thể ức chế sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính của Losartan.

Thuốc Losartan chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với Losartan hoặc bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.
• Phụ nữ đang mang thai.
• Suy gan nặng.
• Suy thận: Creatinin máu > 250 mmol/lít hoặc kali huyết > 5 mmol/lít hoặc hệ số thanh thải creatinin < 30 ml/phút.
• Dùng chung với Aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường.

Người lớn

Điều trị tăng huyết áp:

• Liều khởi đầu: 50 mg uống 1 lần/ngày ở bệnh nhân không suy giảm thể tích nội mạch. 
• Liều duy trì: 25 - 100 mg uống 1 - 2 lần/ngày. Nếu không kiểm soát được huyết áp với liều đã dùng, phải điều chỉnh liều cách 1 - 2 tháng một lần. Nếu dùng Losartan đơn độc mà không kiểm soát được huyết áp, có thể thêm thuốc lợi tiểu liều thấp.

Bệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái: 

• Liều khởi đầu thông thường là 50 mg x 1 lần/ngày.
• Nên thêm hydrochlorothiazid 12,5 mg/ngày và/hoặc tăng liều Losartan lên 100 mg x 1 lần/ngày, sau đó tăng hydrochlorothiazid lên 25 mg x 1 lần/ngày dựa trên đáp ứng huyết áp.

Điều trị suy tim: 

• Liều khởi đầu 12,5 mg x 1 lần/ngày.
• Nếu chưa thấy đáp ứng thì tăng gấp đôi liều sau mỗi tuần (tức là 12,5 mg/ngày, 25 mg/ngày, 50 mg/ngày, 100 mg/ngày, liều tối đa 150 mg x 1 lần/ngày) theo sự dung nạp của bệnh nhân.

Điều trị bệnh thận do đái tháo đường: 

• Liều khởi đầu 50 mg x 1 lần/ngày có thể tăng đến 100 mg x 1 lần/ngày tùy theo huyết áp.

Trẻ em

Trẻ em trên 6 tuổi:

• Điều trị tăng huyết áp với liều khuyến cáo là 25 mg x 1 lần/ngày ở bệnh nhân nặng 20 - 50 kg, có thể tăng liều lên tối đa 50 mg x 1 lần/ngày.
• Ở bệnh nhân > 50 kg, liều thông thường là 50 mg x 1 lần/ngày, có thể được điều chỉnh đến tối đa 100 mg x 1 lần/ngày. Liều có thể tăng mỗi 2 - 4 tuần cho đến khi huyết áp được kiểm soát.

Đối tượng khác

Bệnh nhân suy giảm thể tích nội mạch (kể cả người đang dùng thuốc lợi tiểu, hoặc suy gan): Cân nhắc liều khởi đầu 25 mg x 1 lần/ngày trong điều trị tăng huyết áp.

Bệnh nhân cao tuổi và suy thận, kể cả người đang thẩm phân máu: Không cần phải điều chỉnh liều. Không khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhi có Clcr < 30 mL/phút trên 1,73 m2.

Bệnh nhân suy gan: Cân nhắc dùng liều thấp hơn cho những bệnh nhân có tiền sử suy gan. Không có kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân suy gan nặng.

Thường gặp 

Hạ huyết áp, đau ngực, mất ngủ, choáng váng, mệt mỏi, tăng kali huyết, hạ natri máu, tiêu chảy, khó tiêu, hạ nhẹ hemoglobin và hematocrit, đau lưng, đau chân, đau cơ, hạ acid uric huyết (khi dùng liều cao), nhiễm trùng đường niệu, ho (ít hơn khi dùng các chất ức chế ACE), sung huyết mũi, viêm xoang.

Ít gặp 

Hạ huyết áp thế đứng, đau ngực, blốc AV độ II, trống ngực, nhịp chậm xoang, nhịp tim nhanh, phù mặt, đỏ mặt, lo âu, mất điều hoà, lú lẫn, trầm cảm, đau nửa đầu, đau đầu, rối loạn giấc ngủ, sốt, chóng mặt, rụng tóc, viêm da, da khô, ban đỏ, nhạy cảm ánh sáng, ngứa, mày đay, vết bầm, ngoại ban, bệnh gút, chán ăn, táo bón, đầy hơi, nôn, mất vị giác, viêm dạ dày, giảm tình dục, tiểu nhiều, tiểu đêm, tăng nhẹ bilirubin, dị cảm, run, đau xương, yếu cơ, phù khớp, đau cơ, nhìn mờ, viêm kết mạc, giảm thị lực, nóng rát và nhức mắt, ù tai, nhiễm khuẩn đường niệu, tăng nhẹ creatinin hoặc urê, khó thở, viêm phế quản, chảy máu cam, viêm mũi, sung huyết đường thở, khó chịu ở họng, toát mồ hôi.

Hiếm gặp

Chứng loạn cảm, ngất, rung nhĩ, tai biến mạch máu não.

Lưu ý chung

Cần phải giám sát đặc biệt và/hoặc giảm liều ở người bệnh mất nước, điều trị bằng thuốc lợi tiểu và người bệnh có những yếu tố khác dễ dẫn đến hạ huyết áp.

Người bệnh hẹp động mạch thận hai bên hoặc một bên, người chỉ còn một thận, người suy thận hoặc suy giảm thể tích có nguy cơ cao mắc tác dụng không mong muốn (tăng creatinin và urê huyết) và cần được giám sát chặt chẽ trong điều trị.

Tăng kali huyết tiến triển có thể xảy ra, đặc biệt ở người già và người suy thận, hoặc đái tháo đường hoặc khi dùng với những thuốc có thể làm tăng kali huyết. Nên theo dõi nồng độ kali máu ở những đối tượng này, không dùng với thuốc lợi tiểu giữ kali.

Người bệnh suy gan phải dùng liều thấp hơn.

Phản ứng phản vệ và/hoặc phù mạch có thể xảy ra; không khuyến cáo sử dụng Losartan ở những bệnh nhân có tiền sử phù mạch liên quan hoặc không liên quan đến liệu pháp ức chế men chuyển hoặc đối kháng thụ thể angiotensin II.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Dùng các thuốc tác dụng trực tiếp lên hệ thống renin - angiotensin trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ có thể gây ít nước ối, hạ huyết áp, vô niệu, thiểu niệu, biến dạng sọ mặt và tử vong ở trẻ sơ sinh.

Mặc dù, việc chỉ dùng thuốc ở ba tháng đầu của thai kỳ chưa thấy có liên quan đến nguy cơ cho thai nhi, nhưng khi phát hiện có thai, phải ngừng Losartan càng sớm càng tốt.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Không biết Losartan có tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng có những lượng đáng kể Losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc trong sữa của chuột cống. Do tiềm năng có hại cho trẻ nhỏ đang bú mẹ, phải quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện. Tuy nhiên, khi lái xe hoặc vận hành máy móc, cần lưu ý rằng đôi khi chóng mặt hoặc buồn ngủ có thể xảy ra khi dùng liệu pháp hạ huyết áp, đặc biệt là khi bắt đầu điều trị hoặc khi tăng liều.

Quá liều Losartan và xử trí

Quá liều và độc tính

Dữ liệu về quá liều ở người còn hạn chế. Biểu hiện về quá liều có thể hay gặp nhất có lẽ là hạ huyết áp và nhịp tim nhanh; cũng có thể gặp nhịp tim chậm do kích thích thần kinh đối giao cảm (dây thần kinh phế vị).

Cách xử lý khi quá liều

Nếu có triệu chứng hạ huyết áp xảy ra, phải điều trị hỗ trợ. Các biện pháp tùy thuộc vào thời gian dùng thuốc và loại và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng. Ưu tiên ổn định hệ thống tim mạch. Sau khi uống, chỉ định sử dụng một liều lượng vừa đủ than hoạt tính.

Sau đó, cần theo dõi chặt chẽ các thông số quan trọng và hiệu chỉnh nếu cần thiết. Cả Losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính đều không thể loại bỏ được bằng thẩm phân máu.

Quên liều và xử trí

Khi quên dùng một liều thuốc, hãy uống càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và uống liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không uống gấp đôi liều đã quy định.