Alitretinoin: Một retinoid nội sinh, trị các tổn thương da

Tên thuốc gốc

Alitretinoin

Loại thuốc

Thuốc điều trị bệnh về da

Dạng thuốc và hàm lượng

• Viên nang mềm 10 mg
• Dạng gel dùng tại chỗ 0,1%

Alitretinoin được chỉ định sử dụng cho người lớn bị chàm mãn tính không đáp ứng với điều trị bằng corticosteroid tại chỗ mạnh.

Những bệnh nhân mà bệnh chàm có đặc điểm chủ yếu là tăng sừng có nhiều khả năng đáp ứng với điều trị hơn những bệnh nhân mà bệnh chàm biểu hiện chủ yếu dưới dạng pompholyx.

Tác dụng dược lý của retinoids có thể được giải thích bởi tác dụng của chúng đối với sự tăng sinh tế bào, biệt hóa tế bào, quá trình apoptosis, hình thành mạch, sừng hóa, tiết bã nhờn và điều hòa miễn dịch.

Không giống như các retinoid khác, là chất chủ vận đặc hiệu của cả hai thụ thể RAR hoặc RXR, Alitretinoin liên kết với các tiểu đơn vị của cả hai họ thụ thể. Cơ chế hoạt động của Alitretinoin trong bệnh chàm mãn tính ở tay vẫn chưa được biết rõ. Alitretinoin đã chứng minh tác dụng điều hòa miễn dịch và chống viêm có liên quan đến tình trạng viêm da.

Alitretinoin ngăn chặn việc sản xuất chemokine liên quan đến việc hóa ứng động bạch cầu đến các vị trí viêm da, làm giảm sự hoạt hóa của tế bào lympho T và các tế bào trình diện kháng nguyên, đồng thời ức chế tác động lên sự biệt hóa của tế bào. Các phối tử CXCR3 và các chemokine CCL20, biểu hiện trong các tổn thương da nổi mề đay, được điều hòa bởi Alitretinoin trong các tế bào sừng được kích thích bởi cytokine và các tế bào nội mô dưới da.

Hấp thu

Alitretinoin không được hấp thu một cách hoàn toàn qua đường tiêu hóa ở trạng thái đói. Hấp thu tăng đáng kể (>2 lần) khi dùng chung với bữa ăn giàu chất béo.

Sau khi dùng Alitretinoin 30 mg một lần mỗi ngày với bữa ăn chứa khoảng 40% chất béo, T _max trung bình là 4 giờ, C _max trung bình là 177 ng / ml, và AUC trung bình _{(0- て)} là 405 ng * hr/ml.

Phân bố

Alitretinoin liên kết 99,1% với protein huyết tương. Thể tích phân bố của Alitretinoin được ước tính là lớn hơn thể tích ngoại bào (>14 L), nhưng ít hơn tổng lượng nước trong cơ thể.

Chuyển hóa

Alitretinoin được chuyển hóa bởi các isoenzyme CYP2C9, CYP2C8 và CYP3A4 để tạo thành 4-oxo-Alitretinoin. Cả hai hợp chất đều trải qua quá trình đồng phân hóa thành tretinoin (hoặc isotretinoin) và các chất chuyển hóa 4-oxo của chúng.

Thải trừ

4-oxo-Alitretinoin được glucuronid hóa và thải trừ qua nước tiểu.

Thời gian bán thải trung bình là 9 giờ đối với Alitretinoin và 10 giờ đối với 4-oxo-Alitretinoin.

Tương tác với các thuốc khác

Sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 như ketoconazole làm tăng nồng độ Alitretinoin trong huyết tương và do đó cần xem xét giảm liều xuống 10 mg.

Cần xem xét giảm liều xuống 10 mg khi Alitretinoin được dùng đồng thời với các chất ức chế CYP2C9 mạnh (Fluconazole, Miconazole, Oxandrolone) hoặc các chất ức chế CYP2C8 mạnh (Gemfibrozil).

Alitretinoin không khuyến cáo dùng đồng thời với Amiodaron (chuyển hóa qua CYP2C8 với thời gian bán hủy dài và chỉ số điều trị hẹp). Thận trọng khi sử dụng Alitretinoin với các thuốc chuyển hóa qua CYP2C8 (Paclitaxel, Rosiglitazone, Repaglinide).

Giảm < 25% nồng độ Simvastatin và Axit Simvastatin trong huyết tương khi dùng đồng thời với Alitretinoin.

Bệnh nhân không nên dùng vitamin A hoặc các loại retinoid khác như một loại thuốc điều trị đồng thời do nguy cơ tăng nồng độ vitamin A.

Các trường hợp tăng huyết áp nội sọ lành tính (pseudotumor cerebri) đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời retinoids và tetracycline. Do đó, phải tránh điều trị đồng thời với tetracyclin.

Alitretinoin chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn cảm với Alitretinoin, với các retinoid khác hoặc với bất kỳ tá dược nào, đặc biệt trong trường hợp dị ứng với đậu phộng hoặc đậu nành
• Phụ nữ có thai
• Phụ nữ có khả năng sinh con trừ khi đáp ứng tất cả các điều kiện của biện pháp tránh thai
• Phụ nữ cho con bú
• Suy gan
• Tăng cholesterol máu không kiểm soát được
• Tăng triglycerid máu không kiểm soát được
• Bệnh nhân suy giáp chưa được kiểm soát
• Hội chứng cường vitamin A
• Đang điều trị với tetracyclin

Người lớn

• Liều khuyến cáo cho Alitretinoin là 10 mg hoặc 30 mg x 1 lần/ngày.
• Liều khởi đầu khuyến cáo cho Alitretinoin là 30 mg x 1 lần/ngày.
• Có thể cân nhắc giảm liều xuống 10 mg x 1 lần /ngày ở những bệnh nhân có phản ứng phụ nghiêm trọng với liều 30 mg.
• Một đợt điều trị của Alitretinoin từ 12 đến 24 tuần tùy thuộc vào đáp ứng.

Cách dùng

Thuốc nên được uống trong bữa ăn chính một lần mỗi ngày, tốt nhất là vào cùng một thời điểm mỗi ngày.

Thường gặp

• Đau đầu
• Tăng triglycerid máu, giảm lipoprotein tỷ trọng cao, tăng LDL-cholesterol máu

Ít gặp

• Thiếu máu, tăng khả năng gắn kết sắt, giảm bạch cầu đơn nhân, tăng tiểu cầu
• TSH giảm, T4 tự do giảm
• Viêm kết mạc, khô mắt, kích ứng mắt
• Chóng mặt, ù tai, mệt mỏi, đỏ bừng, tăng huyết áp
• Buồn nôn, khô miệng, nôn mửa
• Da khô, môi khô, viêm môi, chàm, viêm da, ban đỏ, rụng tóc

Hiếm gặp

• Trầm cảm, trầm cảm trở nên trầm trọng hơn, xu hướng hung hăng, lo lắng, thay đổi tâm trạng, ý định tự tử, rối loạn tâm thần, hành vi bất thường
• Tăng áp lực nội sọ lành tính, viêm mạch máu

Không xác định tần suất

• Phản ứng phản vệ, quá mẫn cảm
• Giảm thị lực ban đêm

Lưu ý chung

• Alitretinoin là một chất gây quái thai mạnh ở người, gây ra tần suất cao các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và đe dọa tính mạng. Alitretinoin được chống chỉ định nghiêm ngặt ở phụ nữ mang thai và phụ nữ có khả năng sinh con trừ khi đáp ứng tất cả các điều kiện của chương trình phòng ngừa mang thai.
• Đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, thời gian sử dụng thuốc lý tưởng nên được giới hạn trong 30 ngày để hỗ trợ việc theo dõi thường xuyên, bao gồm cả kiểm tra và theo dõi thai kỳ. Tốt nhất, việc thử thai, kê đơn và cấp phát Alitretinoin nên diễn ra trong cùng một ngày.
• Việc theo dõi hàng tháng này sẽ cho phép đảm bảo rằng việc kiểm tra và theo dõi thai kỳ thường xuyên được thực hiện và bệnh nhân không có thai trước khi nhận chu kỳ thuốc tiếp theo.
• Trầm cảm, trầm cảm trở nên trầm trọng hơn, lo lắng, xu hướng hung hăng, thay đổi tâm trạng, các triệu chứng loạn thần, và rất hiếm khi có ý định tự tử, cố gắng tự sát và tự sát đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng Alitretinoin.
• Tác động của tia UV được tăng cường nhờ liệu pháp retinoid. Do đó, bệnh nhân nên tránh tiếp xúc quá nhiều với ánh sáng mặt trời và sử dụng đèn ngủ màu vàng không có người giám sát. Khi cần thiết, nên sử dụng sản phẩm chống nắng có chỉ số bảo vệ cao, ít nhất là SPF 15.
• Những bệnh nhân bị khô da và môi nên được khuyên sử dụng thuốc mỡ hoặc kem dưỡng ẩm da và son dưỡng môi.
• Việc điều trị bằng các loại retinoid toàn thân khác có liên quan đến những thay đổi về xương bao gồm quá trình đóng xương sớm, tăng tiết và vôi hóa gân và dây chằng.
• Đau cơ, đau khớp và tăng giá trị creatinin phosphokinase huyết thanh đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng Alitretinoin.
• Điều trị bằng Alitretinoin có liên quan đến chứng khô mắt. Các triệu chứng thường hết sau khi ngừng điều trị. Khô mắt có thể được chữa khỏi bằng cách bôi thuốc mỡ bôi trơn mắt hoặc áp dụng liệu pháp sử dụng nước mắt nhân tạo.
• Các dấu hiệu và triệu chứng của tăng huyết áp nội sọ lành tính bao gồm nhức đầu, buồn nôn và nôn, rối loạn thị giác và phù gai thị. Một số liên quan đến đồng thời sử dụng tetracyclin. Những bệnh nhân có dấu hiệu tăng huyết áp nội sọ lành tính nên ngừng Alitretinoin ngay lập tức.
• Alitretinoin có liên quan đến sự gia tăng nồng độ cholesterol và chất béo trung tính trong huyết tương. Cần theo dõi cholesterol và triglycerid huyết thanh (giá trị lúc đói). Nên ngừng dùng Alitretinoin nếu không kiểm soát được tình trạng tăng triglyceride máu ở mức chấp nhận được.
• Nên ngừng dùng Alitretinoin nếu các triệu chứng của viêm tụy xảy ra.
• Những thay đổi trong xét nghiệm chức năng tuyến giáp đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng Alitretinoin, thường được ghi nhận là sự giảm có hồi phục nồng độ hormone kích thích tuyến giáp (TSH) và T4.
• Viêm ruột (bao gồm cả viêm hồi tràng khu vực) ở những bệnh nhân không có tiền sử rối loạn đường ruột. Nếu quan sát thấy tiêu chảy nghiêm trọng, nên ngừng sử dụng thuốc.
• Các trường hợp nghiêm trọng của viêm mạch dị ứng, thường có ban xuất huyết (vết bầm tím và mảng đỏ) ở các chi và các tổn thương ngoài da đã được báo cáo.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Alitretinoin là một chất gây quái thai mạnh ở người, gây ra tần suất cao các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và đe dọa tính mạng.
• Alitretinoin là một retinoid và do đó là một chất gây quái thai mạnh.
• Dị tật thai nhi liên quan đến việc tiếp xúc với retinoids bao gồm bất thường hệ thần kinh trung ương (não úng thủy, dị dạng/dị dạng tiểu não, tật đầu nhỏ), loạn hình mặt, hở hàm ếch, bất thường tai ngoài (không có tai ngoài, nhỏ hoặc không có ống thính giác bên ngoài), bất thường về mắt (microhthalmia), bất thường tim mạch (dị dạng kết mạc như tứ chứng Fallot, chuyển vị các mạch lớn, dị tật vách ngăn), bất thường tuyến ức và bất thường tuyến cận giáp. Tỷ lệ sẩy thai tự nhiên cũng gia tăng.
• Nếu có thai ở phụ nữ được điều trị bằng Alitretinoin, phải ngừng điều trị và chuyển bệnh nhân đến bác sĩ chuyên khoa để được đánh giá và tư vấn.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Alitretinoin thân dầu, do đó Alitretinoin phân bố vào sữa mẹ. Do nguy cơ có thể xảy ra đối với đứa trẻ bị phơi nhiễm, việc sử dụng Alitretinoin bị chống chỉ định cho những bà mẹ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Giảm thị lực ban đêm đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng Alitretinoin và các loại retinoid khác. Bệnh nhân nên được thông báo về vấn đề này và cảnh báo thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quên liều và xử trí

Uống một liều thuốc Alitretinoin đã quên ngay sau khi bạn nhớ ra. Nếu gần đến thời gian dùng liều tiếp theo, hãy bỏ qua liều đã quên và sử dụng liều tiếp theo như bình thường. Không dùng 2 liều cùng lúc hoặc thêm liều. Không dùng 2 liều trong cùng một ngày.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Alitretinoin là một dẫn xuất của vitamin A. Alitretinoin đã được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng về ung thư với liều lượng gấp hơn 10 lần liều điều trị được đưa ra cho bệnh chàm mãn tính ở tay.

Các tác dụng phụ được quan sát thấy tương tự với độc tính của retinoid, bao gồm nhức đầu dữ dội, tiêu chảy, đỏ bừng mặt, tăng triglycerid máu.