Ondansetron: Thuốc chống nôn, đối kháng thụ thể 5-HT3

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Ondansetron

Loại thuốc

Thuốc chống nôn, đối kháng thụ thể 5-HT3.

Dạng thuốc và hàm lượng

• Thuốc tiêm: 2 mg/ml (2 ml, 4 ml, 20 ml). 
• Dịch truyền: 32 mg/50 ml (0,6 mg/ml) dung dịch dextrose 5%.
• Viên nén, viên đông khô: 4 mg, 8 mg. 
• Dung dịch uống: 4 mg/5 ml.
• Thuốc được dùng dưới dạng hydroclorid hoặc base, liều lượng tính theo dạng base: 4,99 mg Ondansetron Hydroclorid tương ứng với khoảng 4 mg Ondansetron base.

Thuốc Ondansetron chỉ định trong các trường hợp sau:

• Phòng nôn và buồn nôn do điều trị ung thư bằng hóa trị liệu (đặc biệt là bằng cisplatin).
• Phòng nôn và buồn nôn do chiếu xạ. 
• Phòng nôn và buồn nôn sau phẫu thuật.

Chú ý: Nên kê đơn Ondansetron cho những người bệnh trẻ (tuổi dưới 45), vì những người này dễ có thể có những phản ứng ngoại tháp khi dùng liều cao metoclopramid và khi họ phải điều trị bằng các hóa chất gây nôn mạnh. Thuốc này vẫn được dùng cho người cao tuổi.

Không nên kê đơn Ondansetron cho những trường hợp điều trị bằng các hóa chất có khả năng gây nôn thấp (như bleomycin, busulfan, cyclophosphamid liều dưới 1000 mg, etoposid, 5-fluorouracil, vinblastin, vincristin).

Ondansetron là chất đối kháng chọn lọc thụ thể 5-HT3 (thụ thể serotonin nhóm 3), có tác dụng chống nôn. Thuốc có tác dụng cả ở ngoại vi, trên đầu mút thần kinh phế vị và cả ở trung tâm, trong vùng kích thích thụ thể hóa học.

Hóa trị liệu và xạ trị có thể gây giải phóng serotonin (5-HT) ở ruột non và gây phản xạ nôn bằng cách hoạt hóa dây thần kinh phế vị thông qua thụ thể 5-HT3. Ondansetron ức chế thụ thể này dẫn tới ức chế sự khởi đầu phản xạ nôn.

Tương tự như vậy: Hoạt hóa dây thần kinh phế vị cũng có thể gây giải phóng 5-HT trong vùng kích thích thụ thể hóa học ở sàn não thất IV và gây nôn qua cơ chế trung tâm nên phản xạ này cũng bị Ondansetron ức chế do tác dụng ức chế thụ thể ở sàn não thất IV.

Các cơ chế chống buồn nôn và nôn sau phẫu thuật chưa được biết rõ, nhưng có lẽ cũng theo cơ chế chống nôn và buồn nôn do nhiễm độc tế bào.

Ondansetron không phải là chất ức chế thụ thể dopamin, nên không có tác dụng phụ ngoại tháp.

Hấp thu

Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và sinh khả dụng đường uống khoảng 56-71%, đường trực tràng 58-74%. Thuốc bắt đầu có tác dụng sau khi uống khoảng 30 phút.

Phân bố

Thể tích phân bố ở người lớn là 2,2-2,5 lít/kg, ở trẻ em là 1,7-3,7 lít/kg; 70-75% lượng thuốc trong huyết tương liên kết với protein.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan dưới tác dụng của isoenzym cytochrom P450 mà chủ yếu là CYP3A4, ngoài ra còn có CYP1A2 và CYP2D6. Phản ứng chủ yếu là hydroxyl hóa rồi liên hợp glucuronid hoặc sulfat, và có thể khử methyl hóa.

Thải trừ

Thuốc được thải trừ chủ yếu (44-60%) dưới dạng chuyển hóa qua nước tiểu, khoảng 25% qua phân; khoảng 5% bài tiết ở dạng không đổi. Độ thanh thải huyết tương là 0,35 ± 0,16 lít/giờ/kg ở người lớn và có thể cao hơn ở trẻ em.

Thanh thải toàn thân giảm ở người suy gan nặng (từ 2-3 lần) và ở người suy thận nặng (2 lần).

Thời gian bán thải của Ondansetron khoảng 2-7 giờ ở trẻ dưới 15 tuổi, 3-6 giờ ở người bình thường và tăng lên ở người suy gan và người cao tuổi (đến 12 giờ khi có suy gan nhẹ hoặc trung bình và kéo dài đến khoảng 20 giờ ở người suy gan nặng).

Tương tác với các thuốc khác

Các tác nhân gây cảm ứng hoặc ức chế hệ enzym CYP3A4, CYP2D6, và CYP1A2 (như cyproteron, deferasirox, peginterferon alfa-2b, barbiturat, carbamazepin, dẫn chất rifampin, phenytoin, phenylbutazon, hoặc cimetidin, alopurinol, disulfiram, alfuzosin, artemether, ciprofloxacin…) có thể làm thay đổi hệ số thanh thải và thời gian bán thải của Ondansetron. 

Ondansetron cũng có thể gây tăng nồng độ/tác dụng của các thuốc: Apomorphin, dronedaron, pimozid, các chất làm kéo dài QT, quinin, tetrebenazin, thioridazin, toremifen, vandetanib, vemurafenib, ziprasidon.

Cần thận trọng khi dùng cùng các thuốc cũng gây kéo dài QT hoặc các thuốc gây độc cho tim như các anthracyclin.

Tương kỵ thuốc

Không tương thích trên nhánh kia của dây truyền với: Acyclovir natri, natri allopurinol, aminophylline, amphotericin B, phức hợp cholesteryl sulfat amphotericin B, ampicillin natri, ampicillin natri – sulbactam natri, amsacrine, cefepime HCl, furosemide, ganciclovir natri, lorazepam, methylprednisolone natri succinat, micafungin natri, dinatri pemetrexed, piperacillin natri, sargramostim, natri bicacbonat.

Thuốc Ondansetron chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với Ondansetron, các thuốc đối kháng chọn lọc 5-HT3 khác hoặc các thành phần khác của chế phẩm.
• Sử dụng đồng thời với Apomorphine.

Liều dùng

Người lớn và trẻ em

Phòng nôn do hóa trị liệu hoặc xạ trị:

Khả năng gây nôn của các hóa trị liệu thay đổi theo từng loại hóa chất và phụ thuộc vào liều, vào sự phối hợp điều trị và độ nhạy cảm của từng người bệnh. Do vậy, liều dùng của ondansetron tùy theo từng cá thể, từ 8 - 32 mg/24 giờ, tiêm tĩnh mạch hoặc uống.

Không tiêm tĩnh mạch liều duy nhất trên 16 mg. 

Người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên:

• Uống 30 phút trước khi bắt đầu hoặc tiêm tĩnh mạch chậm ngay trước khi bắt đầu dùng hóa chất hoặc xạ trị một liều 8 mg.
• Sau đó, cứ 12 giờ uống tiếp 8 mg cho tới 1 - 2 ngày sau khi điều trị.

Có thể tiêm tĩnh mạch các liều như sau: 0,15 mg/kg x 3 lần/ngày. Tiêm trước khi bắt đầu điều trị 30 phút; hoặc 0,45 mg/kg, 1 lần/ngày (tối đa không quá 16 mg/lần). Trường hợp điều trị hóa trị liệu gây nôn nhiều (thí dụ cisplatin liều cao) 1 lần/ ngày: Uống 24 mg trước khi bắt đầu trị liệu 30 phút.

Trẻ em 4 - 11 tuổi (không dùng thuốc tiêm trộn sẵn cho trẻ em):

• Uống 4 mg trước khi bắt đầu trị liệu 30 phút, nhắc lại sau 4 và 8 giờ, sau đó, cứ 8 giờ cho uống 4 mg cho tới 1 - 2 ngày sau khi kết thúc điều trị.
• Có thể tiêm tĩnh mạch chậm 0,15 mg/kg/lần trước khi bắt đầu trị liệu 30 phút, nhắc lại sau 4 và 8 giờ; hoặc tiêm một liều duy nhất 0,45 mg/kg/ngày (tối đa không quá 16 mg/lần).

Cũng có thể truyền tĩnh mạch (trong vòng ít nhất 15 phút) 5 mg/m2 (tối đa 8 mg/lần) ngay trước khi điều trị, sau đó dùng thuốc uống (bắt đầu uống sau khi truyền 12 giờ, 4 mg/lần, cách nhau 12 giờ, tối đa 32 mg/ngày, kéo dài tối đa 5 ngày), hoặc 0,15 mg/kg ngay trước khi điều trị (tối đa 8 mg/lần); nhắc lại sau 4 và 8 giờ, sau đó dùng thuốc uống (bắt đầu uống sau khi truyền 12 giờ, 4 mg/lần, cách nhau 12 giờ, tối đa 32 mg/ngày, kéo dài tối đa 5 ngày).

Trẻ em từ 6 tháng - 3 tuổi:

• Trẻ nặng trên 10 kg: Dùng như trẻ từ 4 - 11 tuổi.
• Trẻ nặng dưới 10 kg: Tiêm tĩnh mạch chậm trước khi bắt đầu trị liệu 30 phút hoặc truyền tĩnh mạch (trong vòng ít nhất 15 phút) ngay trước khi điều trị 0,15 mg/kg (tối đa 8 mg/lần), nhắc lại sau 4 và 8 giờ, sau đó dùng thuốc uống (cứ 12 giờ uống 1 lần, mỗi lần 2 mg cho tới 5 ngày sau điều trị (liều tối đa 32 mg/ngày).

Nôn và buồn nôn sau phẫu thuật

• Người lớn: Dùng liều đơn 4 mg, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm vào khoảng 30 phút trước khi kết thúc gây mê.
• Trẻ em (trên 2 tuổi): 0,1 mg/kg, tối đa 4 mg, tiêm tĩnh mạch chậm (trong ít nhất 30 giây) trước, trong hoặc sau khi gây mê.

Đối tượng khác

• Người bệnh suy gan: Giảm liều cho người suy gan vừa và nặng, Không vượt quá tổng liều hàng ngày 8 mg (tiêm hoặc uống) ở bệnh nhân suy gan nặng (điểm Child-Pugh ≥10).
• Người cao tuổi: Liều lượng không thay đổi, giống như người lớn. 
• Người suy thận: Không cần điều chỉnh liều.
• Bệnh nhân chuyển hóa sparteine​​/debrisoquine kém: Không cần điều chỉnh liều

Cách dùng

Cách pha thuốc để truyền tĩnh mạch:

• Thuốc tiêm Ondansetron được pha loãng trong 50 ml dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% và truyền tĩnh mạch trong 15 phút.
• Những dung dịch có thể dùng để pha loãng thuốc: Natri clorid 0,9%, dịch truyền glucose 5%, dịch truyền manitol 10%, dịch truyền Ringer và dịch truyền kali clorid 0,3%.
• Chỉ pha thuốc ngay trước khi truyền, đảm bảo vô khuẩn và phải bảo quản thuốc đã pha trước khi truyền ở 2 - 8^oC trong vòng không quá 24 giờ.

Khi sử dụng thuốc Ondansetron, bạn có thể gặp các tác dụng không mong muốn (ADR).

Thường gặp 

• Đau đầu (9-27%), mệt mỏi (9-13%), sốt (2-8%), chóng mặt (4-7%), lo âu (6%).
• Táo bón (6-11%), tiêu chảy (2-7%).
• Ngứa (2-5%), phát ban (1%).
• Rối loạn sinh dục (7%), bí tiểu tiện (5%), tăng ALT, AST (1-5%).
• Tình trạng thiếu oxy (9%)
• Phản ứng tại chỗ tiêm: Nóng, đỏ, đau (4%)

Ít gặp 

• Chóng mặt, co cứng bụng, khô miệng, yếu ớt.

Hiếm gặp

• Quá mẫn, sốc phản vệ.
• Nhịp tim nhanh, loạn nhịp, hạ huyết áp. 
• Đau đầu nhẹ, cơn động kinh.
• Nổi ban, ban xuất huyết. 
• Giảm kali huyết.
• Tăng nhất thời men gan (aminotransferase) và bilirubin trong huyết thanh.
• Co thắt phế quản, thở nông, thở khò khè. 
• Đau ngực, nấc.

Lưu ý chung

Nên dùng Ondansetron với mục đích dự phòng, không dùng với mục đích điều trị.

Chỉ nên dùng Ondansetron trong 24 - 48 giờ đầu khi điều trị bằng hóa chất.

Phải dùng thận trọng trong các trường hợp sau:

• Nghi có tắc ruột do có thể che giấu sự tiến triển bệnh.
• Dị ứng với các thuốc đối kháng 5-HT3 khác.
• Hội chứng QT dài bẩm sinh hoặc các yếu tố nguy cơ kéo dài QT khác (như dùng các thuốc gây kéo dài khoảng QT, rối loạn điện giải và phối hợp điều trị cùng với các thuốc anthracyclin).
• Khi sử dụng cùng với các thuốc gây kéo dài QT (như các thuốc chống loạn nhịp nhóm I và III) thì có thể xảy ra xoắn đỉnh. 
• Rối loạn chức năng gan. Trường hợp nặng (Child-Pugh loại C) nên dùng liều khuyến cáo cho đối tượng này.
• Sử dụng đồng thời các thuốc serotonergic khác.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Phân loại B. Chưa có thông tin thuốc có qua nhau thai hay không. Chỉ dùng trong trường hợp hiệu quả vượt trội so với nguy cơ rủi ro (trường hợp nghén nặng hoặc dùng các thuốc khác không có tác dụng).

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Nghiên cứu trên động vật đã thấy thuốc tiết được vào sữa, vì vậy cần tránh dùng cho người mẹ đang cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Trong thử nghiệm hoạt động tâm thần và vận động, Ondansetron không làm giảm hiệu suất cũng như không gây an thần.

Không có tác dụng bất lợi nào đối với các hoạt động như vậy được dự đoán từ dược lý học của Ondansetron. Thuốc không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Quá liều Ondansetron và xử trí

Quá liều và độc tính

Có rất ít thông tin về quá liều Ondansetron. Các biểu hiện quá liều gồm rối loạn thị giác, táo bón nặng, hạ huyết áp và một đợt rối loạn nhịp tim với blốc nhĩ thất cấp độ hai thoáng qua.

Cách xử lý khi quá liều

Không có thuốc điều trị đặc hiệu. Người bệnh cần được theo dõi và điều trị hỗ trợ.

Quên liều và xử trí

Dùng liều quên ngay khi nhớ ra. Bỏ qua liều đã quên nếu gần đến thời gian dùng liều ​​tiếp theo như lịch trình thông thường. Không dùng thêm thuốc để bù liều đã quên.