Leflunomide chống viêm, ức chế miễn dịch

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Leflunomide (Leflunomid)

Loại thuốc

Thuốc điều hòa miễn dịch kháng viêm khớp làm thay đổi bệnh do tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim: 10 mg, 20 mg, 100 mg

Chỉ định khi sử dụng thuốc Leflunomide

• Điều trị đợt cấp viêm khớp dạng thấp ở người lớn nhằm làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng, ngăn ngừa tổn thương và cải thiện chức năng vận động.
• Điều trị viêm khớp vẩy nến hoạt động.

Chỉ định khác

• Điều trị nhiễm Cytomegalovirus kháng các thuốc chống virus thông thường.
• Ghép tạng đặc.

Leflunomide là thuốc có tác dụng điều hòa miễn dịch đồng thời có hoạt tính chống viêm và ức chế miễn dịch. Leflunomide được coi là “tiền thuốc” vì sau khi uống, thuốc được chuyển hóa rất nhanh và hầu như hoàn toàn thành chất chuyển hóa có tác dụng là teriflunomid (A-771726). Tất cả mọi tác dụng của thuốc đều nhờ chất A-771726 này.

Cơ chế tác dụng chính xác của Leflunomide trong viêm khớp dạng thấp còn chưa rõ nhưng tỏ ra chủ yếu là qua điều hòa các lympho tự miễn có vai trò trong bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp.

Leflunomide có tác dụng chống viêm do ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2), không ảnh hưởng lên khả năng thực bào của bạch cầu hạt.

Nghiên cứu in vitro cho thấy Leflunomide có tác dụng kháng cytomegalovirus (CMV). Tác dụng phòng ngừa thải ghép cấp và mạn tính của Leflunomide ở bệnh nhân được ghép tạng đặc đang được nghiên cứu thêm.

Hấp thu

Do không phát hiện được Leflunomide trong cơ thể nên dược động học của Leflunomide được nghiên cứu qua A-771726 là chất phát hiện được. Sau khi uống, thuốc nhanh chóng được chuyển hóa thành A-771726 ở niêm mạc tiêu hóa và ở gan. Nồng độ đỉnh huyết tương của A-771726 đạt sau 6 - 12 giờ.

Thức ăn giàu mỡ không ảnh hưởng lên sinh khả dụng của thuốc.

Phân bố

Thể tích phân bố của A-771726 ở giai đoạn ổn định là 0,13 lít/kg. Ở người khỏe mạnh, hơn 99% A-771726 gắn vào protein (albumin).

Chuyển hóa

Sau khi uống, thuốc được chuyển hóa rất nhanh ở niêm mạc tiêu hóa và ở gan thành A-771726 (90%), Acid Cyanoacetic và một số chất chuyển hóa thứ yếu khác. Chưa xác định được enzym đặc hiệu chuyển hóa Leflunomide. Nửa đời huyết tương của A-771726 là 14 - 18 ngày (5 - 40 ngày).

Thải trừ

Độ thanh thải sau khi tiêm tĩnh mạch A-771726 là 31 ml/giờ.

Thuốc được đào thải qua nước tiểu dưới dạng các chất liên hợp glucuronid. A-771726 cũng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa và bài xuất trực tiếp qua mật.

Phải mất tới 2 năm sau khi ngừng dùng leflunomide thì nồng độ A-771726 mới thấp tới mức không phát hiện được. Không có sự khác biệt về dược động học theo giới và theo tuổi.

Không tiêm vắc xin sống cho người dùng Leflunomide.

Rifampin làm nồng độ A-771726 tăng 40%. Cần thận trọng khi dùng đồng thời.

Các thuốc chống viêm không steroid: Không thấy có thay đổi hiệu quả khi dùng đồng thời với Leflunomide. Tuy nhiên, không loại trừ có tương tác vì A-771726 ức chế CYP2C9 và ảnh hưởng lên sự gắn vào protein của một vài NSAIDs. In vitro, A-771726 làm tăng tỷ lệ Diclofenac và Ibuprofen tự do 13 - 50%.

Methotrexat: Dược động học của Methotrexat và Leflunomide không bị thay đổi khi 2 thuốc được dùng đồng thời. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân có enzym gan tăng cao hơn, bệnh nhân có nguy cơ bị giảm 3 dòng tế bào máu ngoại vi, giảm bạch cầu hạt hoặc giảm tiểu cầu khi dùng Leflunomide đồng thời hoặc ngay sau khi dùng Methotrexat.

Không dùng đồng thời Leflunomide với: Vắc xin BCG, Natalizumab, Pimecrolimus, Tacrolimus (tại chỗ).

Leflunomide làm tăng nồng độ/tác dụng của: Carvedilol, các cơ chất của CYP2C9, Natalizumab, Tolbutamid, các vắc xin sống, thuốc kháng vitamin K.

Leflunomide làm giảm nồng độ/tác dụng của: Vắc xin BCG, sipuleucel-T, các vắc xin bất hoạt.

Các thuốc làm tăng nồng độ/tác dụng của Leflunomide: Denosumab, các thuốc ức chế miễn dịch, Pimecrolimus, Roflumilast, Tacrolimus (tại chỗ), Tolbutamid, Trastuzumab.

Các thuốc làm giảm nồng độ/tác dụng của Leflunomide: Thuốc gắn vào acid mật, than hoạt, Echinacea, Cholestyramin.

• Dị ứng với Leflunomid hoặc với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm
• Quá mẫn (đặc biệt là hội chứng Stevens-Johnson trước đó, hoại tử biểu bì nhiễm độc, ban đỏ đa dạng) với hoạt chất, với chất chuyển hóa có hoạt tính chính là Teriflunomide hoặc với bất kỳ tá dược nào của chế phẩm.
• Bệnh nhân suy giảm chức năng gan.
• Bệnh nhân có tình trạng suy giảm miễn dịch nghiêm trọng, ví dụ như AIDS.
• Bệnh nhân bị suy giảm đáng kể chức năng tủy xương hoặc thiếu máu đáng kể, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu do các nguyên nhân khác ngoài bệnh thấp khớp hoặc viêm khớp vảy nến.
• Bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng.
• Bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến nặng do không có đủ kinh nghiệm lâm sàng trong nhóm bệnh nhân này.
• Bệnh nhân giảm protein huyết nặng, ví dụ như trong hội chứng thận hư.
• Phụ nữ có thai, hoặc phụ nữ có khả năng sinh con không sử dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy.
• Phụ nữ cho con bú.

Người lớn

Có thể uống thuốc lúc no hoặc lúc đói.

Điều trị viêm khớp dạng thấp ở người lớn:

• Liều tấn công 100 mg/ngày trong 3 ngày, sau đó 20 mg/ngày. Có thể không dùng liều tấn công ở bệnh nhân có nguy cơ cao bị độc gan và máu (ví dụ bệnh nhân vừa dùng đồng thời methotrexat).
• Nếu không dùng liều tấn công ban đầu thì có thể không đạt được nồng độ ổn định huyết tương trong 2 tháng hoặc lâu hơn. Có thể giảm liều xuống còn 10 mg/ngày ở bệnh nhân không dung nạp liều 20 mg/ngày.
• Không khuyến cáo dùng liều cao hơn 20 mg/ngày. Do nửa đời của chất chuyển hóa dài nên phải một thời gian dài sau khi giảm liều mới thấy nồng độ huyết thanh giảm.

Điều trị nhiễm Cytomegalovirus kháng các thuốc chống virus thông thường:

• Một số tác giả khuyên dùng liều 100 - 200 mg/ngày trong 5 - 7 ngày, sau đó uống 40 - 60 mg/ngày. Có thể chỉnh liều căn cứ vào nồng độ chất chuyển hóa hoặc tác dụng phụ.

Ghép tạng đặc (gan, thận):

• Liều tấn công ban đầu là 1,2 - 1,4 g, uống làm nhiều lần trong 5 - 7 ngày, sau đó dùng liều duy trì 10 - 120 mg/ngày.

Rất hay gặp, ADR > 10/100

• Tiêu chảy
• Nhiễm khuẩn đường hô hấp

Thường gặp

• Tăng huyết áp, đau ngực, nhức đầu, hoa mắt, rụng tóc, nổi mẩn, ngứa, da khô, eczema
• Buồn nôn, đau bụng, khó tiêu, sút cân, chán ăn, viêm dạ dày - ruột, loét miệng, nôn, nhiễm Candida miệng, viêm đại tràng, táo bón, viêm thực quản
• Nhiễm khuẩn đường niệu, albumin niệu, viêm bàng quang, tiểu tiện khó, rối loạn tuyến tiền liệt, đái rắt, nhiễm Candida âm đạo
• Thiếu máu
• Các test chức năng gan bất thường, sỏi mật, áp xe
• Thoái hóa khớp, hoại tử xương, viêm gân và bao gân, đau nhức xương, chuột rút, viêm gân, tăng CPK, đau cơ, đau lưng, đau dây thần kinh, viêm dây thần kinh, đau vùng hố chậu, đứt gân
• Nhìn mờ, đục nhân mắt, viêm kết mạc, rối loạn về mắt
• Viêm phế quản, ho, viêm họng, viêm phổi, viêm mũi, viêm xoang, hen, khó thở, chảy máu cam
• Chấn thương do tai nạn, phản ứng dị ứng, hội chứng giống cúm, viêm bàng quang, nhiễm herpes, thoát vị, đổ nhiều mồ hôi

Ít gặp

• Phản vệ, hội chứng Stevens-Johnson, nhiễm khuẩn cơ hội
• Giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa acid
• Bệnh kẽ phổi, xơ phổi
• Gan nhiễm độc (gồm cả hoại tử gan, suy gan), viêm gan, vàng da, ứ mật
• Viêm mạch hoại tử da, hồng ban đa dạng, hoại tử thượng bì, mày đay

Lưu ý chung

• Phải theo dõi huyết áp trước khi bắt đầu trị liệu và định kỳ trong thời gian trị liệu.
• Không dùng cho người có bệnh gan cấp hoặc mạn tính hoặc có nồng độ ALT cao gấp 2 lần mức cao trong giới hạn bình thường.
• Không dùng cho người huyết thanh dương tính với HBV, HCV.
• Phải theo dõi chặt chẽ chức năng gan.
• Thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc khác độc lên gan.
• Nếu thấy bệnh nhân có dấu hiệu bị nhiễm khuẩn nặng thì phải ngừng thuốc và tiến hành biện pháp tăng thải thuốc (Cholestyramin, than hoạt).
• Phải đếm tế bào máu, định lượng hemoglobin hoặc đo hematocrit trước khi điều trị bằng leflunomide và định kỳ trong suốt thời gian trị liệu.
• Nếu thấy có những biểu hiện nặng ở da thì phải ngừng thuốc và tiến hành biện pháp tăng thải thuốc.
• Bệnh nhân cần thông báo ngay nếu thấy bị ho, khó thở dù có sốt hay không. Có thể phải ngừng thuốc và tiến hành biện pháp tăng thải thuốc nếu đúng là do thuốc.
• Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân bị suy thận vì thận có vai trò quan trọng trong thải thuốc.

Lưu ý với phụ nữ có thai

• Thuốc độc với thai. Không dùng cho phụ nữ mang thai.
• Chưa có dữ liệu về độc tính của thuốc lên thai qua nam giới. Tuy nhiên, nam giới muốn có con nên ngừng dùng thuốc và trải qua đợt tăng thải thuốc 11 ngày bằng cholestyramin.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

• Không rõ thuốc có được bài tiết vào sữa không. Không nên cho con bú nếu phải dùng thuốc.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

• Bệnh nhân nên hạn chế lái xe ô tô và sử dụng máy móc khi gặp tác dụng phụ như chóng mặt, mất khả năng tập trung.

Quên liều và xử trí

Nếu quên uống thì uống ngay khi nhớ ra. Nếu đã gần lần uống liều sau thì bỏ liều đã bị quên. Không uống chập 2 liều.

Quá liều và xử trí

Quá liều và độc tính

Chưa rõ liều gây độc cấp chết người.

Các dấu hiệu ngộ độc cấp trên động vật là: Giảm cử động, chảy nước mắt, nôn, run đầu chi, co giật, loét môn vị.

Cách xử lý khi quá liều Leflunomide

Tăng đào thải bằng cholestyramin hoặc than hoạt.

Điều trị triệu chứng, điều trị hỗ trợ và theo dõi chặt chẽ bệnh nhân.