Thuốc tiêm Pegasys 180mcg/0,5ml Roche điều trị viêm gan B, viêm gan C mạn tính (0.5ml)

Chỉ định

Thuốc Pegasys được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Pegasys được chỉ định để điều trị viêm gan B mạn tính trong cả hai trường hợp HBeAg dương tính lẫn HBeAg âm tính ở những bệnh nhân không xơ gan hoặc bệnh nhân xơ gan có bệnh gan còn bù và có bằng chứng của sự sao chép vi rút và viêm gan.
• Pegasys được chỉ định dùng đơn trị hoặc phối hợp với ribavirin để điều trị viêm gan C mạn tính ở những bệnh nhân không bị xơ gan và bệnh nhân xơ gan có bệnh gan còn bù. Phác đồ phối hợp Pegasys 180 và ribavirin được chỉ định cho các bệnh nhân mới điều trị lần đầu và các bệnh nhân đã điều trị thất bại trước đó với interferon alpha (dạng cải tiến peginterferon hoặc dạng cổ điển) dùng đơn trị hay phối hợp với ribavirin.

Dược lực học

Sự kết hợp PEG (bis - monomethoxypolyethylene glycol) với interferon alfa - 2a tạo thành interferon alfa - 2a pegylate hóa (Pegasys). Interferon alfa - 2a được sinh tổng hợp bằng công nghệ DNA tái tổ hợp và là sản phẩm của việc nhân bản một gen tổng hợp interferon từ tế bào bạch cầu người được cấy vào vi khuẩn E. Coli. Cấu trúc của phần PEG ảnh hưởng trực tiếp lên dược lý lâm sàng của Pegasys. Cụ thể là kích thước và sự phân nhánh của phần PEG có trọng lượng phân tử 40 kDa quyết định những tính chất về hấp thu, phân bố và thải trừ của Pegasys.

Các nghiên cứu về hiệu quả/lâm sàng

Viêm gan B

Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh được Pegasys đơn trị có hiệu quả trong việc điều trị những bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính, kể cả những bệnh nhân có HBeAg dương tính lẫn những bệnh nhân có HBeAg âm tính/kháng HBe dương tính.

Các thử nghiệm lâm sàng được xác nhận

Trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, người ta chọn những bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính có hoạt động sao chép vi rút mạnh đã được xác định bằng DNA HBV, có nồng độ ALT tăng cao và có kết quả sinh thiết gan xác định chẩn đoán viêm gan mạn. Trong nghiên cứu WV16240, người ta chọn những bệnh nhân có HBeAg dương tính, và trong nghiên cứu WV16241, người ta chọn những bệnh nhân có HBeAg âm tính và anti - HBe dương tính.

Trong cả hai nghiên cứu, thời gian điều trị là 48 tuần cộng với 24 tuần theo dõi không điều trị. Cả hai nghiên cứu đều so sánh giữa nhóm dùng Pegasys kết hợp giả dược với nhóm dùng Pegasys kết hợp lamivudine và với nhóm dùng lamivudine đơn trị. Không có bệnh nhân đồng nhiễm HBV - HIV nào trong các thử nghiệm lâm sàng này.

Tỉ lệ đáp ứng vào cuối giai đoạn theo dõi của hai nghiên cứu này được trình bày trong bảng 1. DNA HBV được đo bằng test Cobas Amplicor HBV Monitor (giới hạn phát hiện 200 bản sao/ml).

Viêm gan C

Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh được Pegasys đơn trị hoặc phối hợp với copegus (ribavirin) có hiệu quả trong việc điều trị những bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính, kể cả những bệnh nhân bị xơ gan với bệnh gan còn bù, lẫn những bệnh nhân đồng nhiễm HIV - HCV.

Các thử nghiệm lâm sàng được xác nhận

Trong các thử nghiệm lâm sàng, người ta chọn những bệnh nhân chưa từng được điều trị với interferon bị viêm gan C mạn tính đã được xác định bằng hàm lượng RNA HCV có thể phát hiện được trong huyết thanh, có nồng độ ALT tăng cao và có kết quả sinh thiết gan xác định chẩn đoán viêm gan mạn tính. Trong nghiên cứu NV15495, người ta chỉ chọn những bệnh nhân có chẩn đoán mô học xơ gan (khoảng 80%) hoặc ở giai đoạn chuyển tiếp tới xơ gan (khoảng 20%). Các thử nghiệm lâm sàng ở những đối tượng không đáp ứng và bị tái phát cũng đang được tiến hành.

Về chế độ điều trị, thời gian điều trị và kết quả của nghiên cứu, xin xem bảng 2 và 3. Đáp ứng vi rút được định nghĩa là không phát hiện thấy RNA HCV bằng Test Cobas Amplicor HCV, phiên bản 2.0 (giới hạn phát hiện 100 bản sao/ml, tương đương với 50 đơn vị quốc tế/ml) và đáp ứng bền vững được định nghĩa là khi mẫu âm tính khoảng 6 tháng sau khi kết thúc điều trị.

Đáp ứng vi rút ở bệnh nhân được điều trị phối hợp Pegasys với ribavirin, dựa vào genotype và vào lượng vi rút được tóm tắt trong bảng 3. Kết quả của nghiên cứu NV15942 đã cung cấp cơ sở hợp lý để đề ra một chế độ điều trị dựa vào genotype cho bệnh nhân (xem bảng 11).

Sự khác biệt giữa các chế độ điều trị nhìn chung không bị ảnh hưởng bởi lượng vi rút hoặc sự hiện diện/không hiện diện của xơ gan; vì thế chế độ điều trị được khuyến cáo cho genotype 1, 2 hoặc 3 không phụ thuộc vào những đặc tính ban đầu này.

Hiệu quả của Pegasys cao hơn so với interferon alfa - 2a cũng đã được chứng minh trong sự đáp ứng về mô học, kể cả ở những bệnh nhân bị xơ gan lẫn những bệnh nhân đồng nhiễm HIV - HCV.

Việc cân nhắc khả năng rút ngắn thời gian điều trị xuống còn 24 tuần cho bệnh nhân kiểu gien 1 và 4 được khảo sát dựa vào đáp ứng virus nhanh bền vững ở những bệnh nhân đạt đáp ứng virus nhanh ở tuần 4 trong nghiên cứu NV15942 (xem Bảng 4).

Việc cân nhắc khả năng rút ngắn thời gian điều trị xuống còn 16 tuần ở các bệnh nhân có kiểu gien 2 hoặc 3 được khảo sát dựa vào đáp ứng virus nhanh bền vững ở những bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh ở tuần 4 trong nghiên cứu NV17317 (xem Bảng 5).

Trong nghiên cứu NV17317 ở những bệnh nhân nhiễm virus kiểu gien 2 hoặc 3, tất cả các bệnh nhân dùng Pegasys 180 mcg tiêm dưới da một lần/tuần và ribavirin liều 800 mg và được thu nhận ngẫu nhiên vào các nhóm điều trị 16 hoặc 24 tuần. Nhìn chung phác đồ điều trị 16 tuần không cho kết quả tương đương với phác đồ 24 tuần (xem Bảng 5).

Điều trị 16 tuần cho tỷ lệ đáp ứng virus bền vững thấp hơn (65%) so với phác đồ 24 tuần (76%). Tuy nhiên một nghiên cứu hồi cứu trên các bệnh nhân đạt HCV RNA âm tính ở tuần 4 và có nồng độ virus thấp (LVL) trước điều trị cho thấy đáp ứng virus nhanh bền vững ở phác đồ 16 tuần tương đương với đáp ứng khi điều trị 24 tuần (89% và 94%, theo thứ tự) (xem Bảng 5).

Bệnh nhân viêm gan C không đáp ứng với điều trị trước đó

Trong nghiên cứu MV17150, các bệnh nhân trước đó không đáp ứng với phác đồ pegylated interferon alfa - 2b phối hợp với ribavirin được thu nhận ngẫu nhiên vào bốn nhóm điều trị khác nhau: Pegasys 360 mcg/tuần trong 12 tuần, sau đó dùng 180 mcg/tuần cho 60 tuần tiếp theo; Pegasys 360 mcg/tuần trong 12 tuần, sau đó dùng 180 mcg/tuần cho 36 tuần tiếp theo; Pegasys 180 mcg/tuần x 72 tuần; hoặc Pegasys 180 mcg/tuần x 48 tuần. Tất cả các bệnh nhân dùng ribavirin (1000 hoặc 1200 mg/ngày) phối hợp với Pegasys. Tất cả các phác đồ đều có thời gian theo dõi không dùng thuốc là 24 tuần. Tỷ lệ đáp ứng virus bền vững của nhóm bệnh nhân nghiên cứu so sánh thời gian điều trị hoặc liều điều trị tấn công Pegasys được tóm tắt trong Bảng 6.

Đáp ứng virus bền vững sau khi điều trị 72 tuần có kết quả vượt trội so với điều trị 48 tuần.

Tỷ lệ đáp ứng virus bền vững khác nhau tùy thuộc thời gian điều trị và đặc điểm của bệnh nhân được phát hiện trong nghiên cứu MV17150 được trình bày trong Bảng 7.

Trong nghiên cứu HALT - C các bệnh nhân viêm gan C và có xơ hóa hay xơ gan nhiều không đáp ứng với điều trị trước đó dùng interferon alfa hoặc pegylated interferon alfa đơn trị hoặc phối hợp với ribavirin được điều trị lại với Pegasys 180 mcg/tuần và ribavirin 1000/1200 mg hàng ngày. Những bệnh nhân đạt HCV RNA ở mức dưới ngưỡng phát hiện sau 20 tuần điều trị tiếp tục dùng phối hợp Pegasys với ribavirin cho 48 tuần và được theo dõi không dùng thuốc trong 24 tuần sau đó.

Đáp ứng virus bền vững thay đổi tùy thuộc vào các phác đồ điều trị trước đây. Kết quả điều trị thấp nhất ở những bệnh nhân không đáp ứng với phác đồ phối hợp pegylated interferon với ribavirin, qua đó xác định được phân nhóm người bệnh khó điều trị nhất trong số những người không đáp ứng, và tương đương với tỷ lệ đáp ứng virus bền vững ở các nhóm điều trị 48 tuần trong nghiên cứu MV17150. Mặc dù đạt được tỷ lệ đáp ứng bền vững cao hơn ở những bệnh nhân không đáp ứng với interferon hoặc pegylated interferon dùng đơn trị trước đó, hiệu quả điều trị ở những người dễ điều trị hơn này vẫn thấp hơn đáng kể so với những bệnh nhân mới điều trị lần đầu (xem Bảng 8).

Viêm gan C ở những bệnh nhân tái phát sau điều trị

Trong một nghiên cứu với phần lớn bệnh nhân kiểu gien 1 bị tái phát sau 48 tuần điều trị với pegylated interferon alfa - 2 và ribavirin, các bệnh nhân được điều trị 72 tuần với Pegasys 180 mcg/tuần phối hợp với ribavirin dùng liều theo trọng lượng cơ thể hoặc phác đồ dùng interferon thông thường (9 mcg) hàng ngày phối hợp với ribavirin dùng liều theo cân nặng. Tỷ lệ đáp ứng bền vững đạt 42% ở các bệnh nhân nhóm Pegasys phối hợp ribavirin điều trị 72 tuần.

Trong một nghiên cứu mở trên các bệnh nhân viêm gan C kiểu gen 2 và 3 tái phát sau khi điều trị 24 tuần với Pegasys và ribavirin, các bệnh nhân được điều trị bằng Pegasys 180 mcg/tuần và ribavirin 1000 hoặc 1200 mg (theo trọng lượng cơ thể) dùng hàng ngày trong 48 tuần và theo dõi không dùng thuốc trong 24 tuần. Tỷ lệ đáp ứng bền vững là 64%.

Đồng nhiễm HIV - HCV

Trong nghiên cứu NR15961, 860 bệnh nhân đồng nhiễm HIV - HCV được chọn ngẫu nhiên và được điều trị với Pegasys 180 cmg/tuần và giả dược; Pegasys 180 mcg/tuần và ribavirin 800 mg/ngày; hoặc interferon alfa - 2a 3MIU ba lần mỗi tuần và ribavirin 800 mg/ngày trong 48 tuần; tiếp theo đó là theo dõi 24 tuần không điều trị. Đáp ứng vi rút bền vững trong ba nhóm điều trị được tóm tắt cho tất cả các bệnh nhân và theo genotype đã được trình bày ở bảng 9.

Cơ chế tác dụng

Trên in vitro, Pegasys có hoạt tính chống tăng sinh và chống vi rút của interferon alfa - 2a. Các interferon gắn với những thụ thể đặc hiệu trên bề mặt của tế bào làm khởi phát một đường tín hiệu nội bào phức tạp và nhanh chóng kích hoạt quá trình sao chép gene. Những gene được kích hoạt bởi interferon điều hòa nhiều tác dụng sinh học bao gồm ức chế sự sao chép vi rút trong các tế bào bị nhiễm, ức chế sự tăng sinh tế bào và điều hòa miễn dịch.

Nồng độ RNA HCV giảm theo hai pha ở những bệnh nhân bị viêm gan C có đáp ứng với điều trị bằng Pegasys. Pha thứ nhất xảy ra trong vòng 24 đến 36 giờ sau khi dùng liều Pegasys đầu tiên và pha thứ hai xảy ra trong 4 đến 16 tuần kế tiếp ở những bệnh nhân đạt được sự đáp ứng bền vững. So với các interferon alfa thông thường, Pegasys dùng với liều 180 mcg mỗi tuần làm tăng độ thanh thải vi rút và làm cải thiện đáp ứng của vi rút vào cuối giai đoạn điều trị.

Pegasys kích thích sự sản xuất các protein tác động, như là neopterin huyết thanh và 2′, 5′ - oligoadenylate synthetase, tùy thuộc vào liều dùng. Sự kích thích 2′, 5′ - oligoadenylate synthetase đạt được mức tối đa sau khi dùng các liều đơn từ 135 mcg đến 180 mcg Pegasys; và duy trì mức tối đa này trong suốt khoảng cách một tuần lễ giữa hai liều dùng. Mức độ và thời gian Pegasys kích hoạt 2′, 5′ - oligodenylate synthetase giảm ở các đối tượng trên 62 tuổi và ở những bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin từ 20 đến 40 ml/phút). Hiện vẫn chưa biết rõ sự liên quan về mặt lâm sàng của những phát hiện này với các thông số dược động học của Pegasys.

Dược động học

Dược động học của Pegasys được nghiên cứu ở những người tình nguyện khỏe mạnh và những bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C (xem bảng 10). Kết quả ở những bệnh nhân viêm gan B mạn tính tương tự ở những bệnh nhân viêm gan C mạn tính.

Hấp thu

Sự hấp thu Pegasys được duy trì với nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau khi dùng 72 đến 96 giờ. Nồng độ huyết thanh có thể xác định được trong 3 đến 6 giờ sau khi tiêm dưới da liều đơn 180 mcg Pegasys. Trong vòng 24 giờ, đạt được khoảng 80% nồng độ đỉnh huyết thanh. Độ sinh khả dụng tuyệt đối của Pegasys là 84% và cũng tương tự như với interferon alfa - 2a.

Phân bố

Ở người, Pegasys được tìm thấy chủ yếu trong máu và trong dịch ngoại bào với thể tích phân phối trong trạng thái ổn định (Vss) khoảng 6 - 14 lít sau khi tiêm tĩnh mạch. Dựa vào các nghiên cứu trên chuột, người ta thấy thuốc được phân bố đến gan, thận, và tủy xương, cũng như tập trung nhiều trong máu.

Chuyển hóa

Chuyển hóa là cơ chế thanh thải chính của Pegasys. Các dữ liệu chuyển hóa của Pegasys chưa được tìm hiểu đầy đủ. Ở người, độ thanh thải toàn thân của Pegasys vào khoảng 100 ml/giờ, thấp hơn 100 lần so với interferon alfa - 2a tự nhiên. Các nghiên cứu ở chuột cho thấy rằng các sản phẩm chuyển hóa của Pegasys được bài tiết vào trong nước tiểu và lượng ít hơn được bài tiết vào trong mật. Có ít hơn 10% liều được đào thải qua thận dưới dạng peginterferon alfa - 2a không đổi. Khi phần PEG còn tiếp tục được kết gắn với interferon alfa - 2a, thì cả PEG và interferon alfa - 2a đều được chuyển hóa.

Thải trừ

Sau khi dùng đường tĩnh mạch, ở những đối tượng khỏe mạnh, thời gian bán thải cuối cùng của Pegasys xấp xỉ khoảng 60 giờ. Đối với interferon thông thường, thời gian này là 3 đến 4 giờ. Thời gian bán thải cuối cùng ở bệnh nhân sau khi tiêm dưới da thì kéo dài hơn với giá trị trung bình là 160 giờ (từ 84 giờ đến 353 giờ). Thời gian bán thải cuối cùng được xác định sau khi dùng dưới da có thể không chỉ phản ánh giai đoạn đào thải của hợp chất, mà còn phản ánh được sự hấp thu kéo dài của Pegasys.

Vùng dưới đường cong biểu thị nồng độ thuốc theo thời gian (AUC) và nồng độ đỉnh Cmax tăng tỉ lệ với liều đã được quan sát thấy ở các đối tượng khỏe mạnh và những bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính sau khi dùng Pegasys mỗi tuần một lần. Các thông số dược động học của Pegasys ở những đối tượng khỏe mạnh được tiêm dưới da liều đơn Pegasys 180 mcg; và ở những bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính được điều trị với Pegasys 180 mcg một lần mỗi tuần trong 48 tuần; được trình bày trong bảng 10.

Ở những bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính, nồng độ huyết thanh ở trạng thái ổn định khi dùng mỗi tuần một liều tăng gấp 2 đến 3 lần so với khi dùng liều đơn, và đạt tới trạng thái ổn định trong vòng 5 đến 8 tuần. Một khi đã đạt được trạng thái ổn định, không thấy có sự tích lũy peginterferon alfa - 2a. Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh và nồng độ thấp nhất sau 48 tuần điều trị là khoảng 1,5 đến 2. Nồng độ huyết thanh của peginterferon alfa - 2a được duy trì trong suốt 1 tuần (168 giờ).

Dược động học và dược lực học ở những đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân bị suy thận

Không thấy có mối liên quan đáng kể giữa dược động học và độ thanh thải creatinin của Pegasys 180 ở 23 người có chức năng thận từ bình thường cho đến suy thận nặng (độ thanh thải creatinin từ 20 đến > 100 ml/phút). Ở những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm phân máu, độ thanh thải giảm 25% đến 45%, và khi dùng liều 135 mcg tạo nồng độ tương tự như khi dùng liều 180 mcg ở những người có chức năng thận bình thường. Cho dù liều khởi đầu hoặc mức độ suy thận như thế nào thì cũng phải theo dõi sát bệnh nhân và nếu có các phản ứng có hại xảy ra, phải giảm liều Pegasys 180 cho thích hợp trong suốt quá trình điều trị. Xin tham khảo thêm những thông tin kê đơn của ribavirin.

Giới tính

Dược động học của Pegasys 180 tương đương nhau giữa người nam và nữ khỏe mạnh.

Người già

Vùng dưới đường cong biểu thị nồng độ thuốc theo thời gian (AUC) tăng vừa phải ở những người già trên 62 tuổi, nhưng nồng độ đỉnh thì tương tự ở những người già trên và dưới 62 tuổi. Dựa vào nồng độ của thuốc, đáp ứng dược lực học, và tính dung nạp, không cần phải dùng liều Pegasys khởi đầu thấp hơn cho những bệnh nhân lớn tuổi.

Những bệnh nhân xơ gan và không xơ gan

Dược động học của Pegasys 180 tương tự ở những người khỏe mạnh và những bệnh nhân viêm gan B và viêm gan C mạn tính. Có thể so sánh được nồng độ và các dữ liệu về dược động học giữa những bệnh nhân bị xơ gan với bệnh gan còn bù và những bệnh nhân không bị xơ gan.

Vị trí tiêm

Chỉ nên tiêm Pegasys dưới da ở vùng bụng và đùi. Nồng độ của Pegasys 180 giảm trong các nghiên cứu tiêm Pegasys 180 ở cánh tay so với khi tiêm ở bụng và đùi.