Tretinoin: Retinoid dùng bôi trị trứng cá

Tên thuốc gốc (Hoạt chất)

Tretinoin

Loại thuốc

Retinoid dùng bôi trị trứng cá.

Uống: Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc uống: Viên nang mềm 10mg

Thuốc bôi: Kem để bôi: 0,025%; 0,05%; 0,1%; Gel: 0,01%; 0,025%; 0,04%; 0,05%; Dung dịch: 0,05%

Tretinoin được chỉ định trong các trường hợp sau:

• Da liễu (bôi): Trứng cá các loại; lão hóa da do ánh sáng; các rối loạn sừng da.
• Uống: Chỉ dùng để điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào.

Thuốc bôi

Tác dụng tại chỗ của Tretinoin không liên quan đến tác dụng sinh lý của vitamin A.

Khi bôi trên da, Tretinoin có nhiều tác dụng khác nhau lên tế bào.

Thuốc kích thích phân bào và thúc đẩy đổi mới tế bào biểu bì, kìm hãm tạo thành keratin, kích thích tái tạo mô liên kết. Tretinoin có khả năng ngăn ngừa và thậm chí làm nhỏ các khối u da do một số tác nhân gây ung thư tạo ra.

Với trứng cá, Tretinoin tác dụng trực tiếp lên lyzosom tế bào và giải phóng các enzym phân giải protein và thủy phân. 

Thuốc uống

Tretinoin là một retinoid, dạng acid của vitamin A (acid all-trans retinoic).

Thuốc làm cho các tiền nguyên tủy bào biệt hóa thành bạch cầu hạt trưởng thành, do đó làm giảm tăng sinh bạch cầu dòng tủy và làm thuyên giảm hoàn toàn tới 90% số người bệnh. Thuốc không có tác dụng phân rã tế bào.

Hấp thu

Thuốc bôi:

• Khi bôi, Tretinoin được hấp thu rất ít.
• Phần lớn thuốc nằm lại trên mặt da, một lượng nhỏ ngấm vào lớp thượng bì và trung bì; nồng độ thuốc trong huyết tương thấp không thể phát hiện được nhưng có một lượng rất nhỏ được thải theo nước tiểu trong vòng 24 giờ.
• Tretinoin trong dung dịch cồn và dung dịch propylenglycol được hấp thu qua da nhiều hơn ba lần so với Tretinoin dạng mỡ.

Thuốc uống: 

• Sau khi uống, thuốc được hấp thu ở ống tiêu hóa. Thức ăn làm tăng hấp thu thuốc. Nồng độ
• đỉnh huyết thanh đạt 1 - 2 giờ sau khi uống. Khả dụng sinh học vào khoảng 50% và có sự khác biệt theo cá thể bệnh nhân.

Phân bố

Tỷ lệ gắn với protein huyết tương là > 95%.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa ở gan.

Thải trừ

Thuốc được đào thải qua mật và nước tiểu. Thời gian bán thải 0,5 – 2 giờ.

Tương tác với các thuốc khác

Thuốc bôi

Cần thận trọng khi bôi Tretinoin cùng với các thuốc bôi khác (đặc biệt là các thuốc có chất làm tróc lớp sừng da như lưu huỳnh, resorcinol, benzoyl peroxyd, acid salicylic) vì có khả năng tương tác. Cần chờ một thời gian đủ để các thuốc trên hết tác dụng, trước khi điều trị bằng Tretinoin. 

Tretinoin bôi có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của porfimer. 

Tretionin có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của thuốc tránh thai progestin. 

Không được dùng các loại xà phòng có thuốc, xà phòng làm khô da, ăn mòn da, và các thuốc tẩy rửa. 

Tránh dùng các sản phẩm có nồng độ cồn cao, menthol, các phụ gia, chanh, nước cạo râu, dung dịch làm săn da, nước hoa (vì làm vùng da được bôi thuốc bị đau, nhất là lúc bắt đầu trị liệu). 

Tránh dùng các mỹ phẩm gây kích ứng và mỹ phẩm có chứa thuốc chữa bệnh, các thuốc gây rụng lông, tóc, điện phân trong khi đang điều trị bằng Tretinoin bôi. 

Có thể dùng các mỹ phẩm không chứa thuốc nhưng trước khi bôi Tretinoin thì vùng da cần bôi phải được lau thật sạch.

Thuốc uống

Các thuốc gây cảm ứng các isoenzym CYP3A4, CYP2C8 và CYP2E của cytochrom P450 (ví dụ: Rifampin, corticosteroid, phenobarbital, pentobarbital) làm giảm nồng độ Tretinoin. 

Các thuốc ức chế isoenzym trên (ví dụ: Ketoconazol, cimetidin, erythromycin, verapamil, diltiazem, cyclosporin, deferasirox, denosumab, pimecrolimus, roflumilast, tacrolimus (tại chỗ), dẫn xuất tetracyclin, trastuzumab) làm tăng nồng độ Tretinoin. 

Không dùng Tretinoin đồng thời với BCG, natalizumab, pimecrolimus, tacrolimus (tại chỗ), dẫn xuất tetracyclin, vitamin A, các vắc xin sống. 

Hydroxyurê dùng đồng thời với Tretinoin có thể gây hoại tử tủy xương dẫn tới tử vong. Tretinoin làm tăng nồng độ/tác dụng của các chất chống tan sợi fibrin (acid tranexamic, acid aminocaproic, aprotinin), leflunomid, natalizumab, porfimer, vitamin A, các vắc xin sống.

Tretinoin làm giảm nồng độ/tác dụng của BCG, test da coccidioidin, các thuốc tránh thai (estrogen), các thuốc tránh thai (progestin), sipuleucel-T, các vắc xin bất hoạt, các vắc xin sống. 

Echinacea làm tăng độc tính của Tretinoin uống nếu dùng đồng thời.

Tương tác với thực phẩm

Uống: Không uống rượu và ăn thức ăn có chứa nhiều vitamin A, thức ăn nhiều dầu mỡ.

Tương kỵ thuốc

Tinh thể Tretinoin không tan trong nước và ít tan trong ethanol.

Tretinoin chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Bôi: Quá mẫn với Tretinoin hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc. Bị cháy nắng.
• Uống: Dị ứng với Tretinoin hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc. Dị ứng với vitamin A hoặc các retinoid khác hoặc với các paraben (chất bảo quản có trong các viên nang Tretinoin). Các bệnh bạch cầu cấp dòng tủy không phải là bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào.

Liều dùng

Người lớn

Thuốc bôi:

Trứng cá: Nên bôi Tretinoin trước khi đi ngủ; chỗ da cần bôi phải khô, sạch. Lúc đầu, bôi ngày một lần trong 2 - 3 ngày và nên dùng kem hoặc gel có nồng độ thuốc thấp (kem bôi 0,025% hoặc gel 0,01%).

Nếu dung nạp thuốc tốt thì sau đó có thể dùng chế phẩm nồng độ cao hơn. Đáp ứng điển hình là trong vòng 7 - 10 ngày da đỏ lên và bong vảy. Tác dụng điều trị thường xuất hiện sau 2 - 3 tuần. Có thể phải hơn 6 tuần mới thấy hiệu quả điều trị tối ưu của thuốc.

Ở những người bệnh mà trước đó đã phải tạm ngừng hoặc giảm số lần bôi thuốc, trị liệu có thể được lặp lại khi người bệnh có thể dung nạp thuốc. Cần theo dõi cẩn thận sự đáp ứng và dung nạp thuốc ở người bệnh mỗi khi thay đổi dạng thuốc, nồng độ thuốc hay số lần bôi.

Khi đã đạt kết quả mong muốn, có thể điều trị duy trì bằng cách giảm số lần bôi thuốc hoặc dùng dạng thuốc có nồng độ thấp hơn.

Lão hóa da do ánh sáng: Tretinoin là thuốc có tác dụng làm giảm nhẹ các biến đổi của da do tác dụng của ánh sáng. Liều dùng tùy theo từng trường hợp, phụ thuộc vào đáp ứng, dung nạp thuốc, loại da, mức độ nặng nhẹ, chủng tộc và tuổi tác của người bệnh.

Bôi Tretinoin ngày một lần trước khi đi ngủ (bôi thuốc buổi tối có ưu điểm là giảm được hoạt năng của ánh sáng).

Tăng liều dùng không làm thuốc tác dụng nhanh hơn mà lại có thể gây quá liều. Kem Tretinoin 0,1% hay được dùng. Có thể giảm số lần bôi thuốc ở những người bệnh không dung nạp thuốc khi bôi thuốc hằng ngày.

Có thể lặp lại trị liệu ở những người bệnh mà vì lý do nào đó đã phải tạm ngừng hoặc giảm số lần bôi thuốc; được điều trị lại với liều giảm, khi người bệnh có thể dung nạp thuốc. Đáp ứng điều trị tăng dần sau 6 tháng điều trị; phải sau hơn 8 tuần mới thấy các vết nhăn nhỏ giảm đi rõ rệt.

Sau khi đạt được kết quả tối đa có thể điều trị duy trì bằng cách bôi thuốc 2 - 4 lần/tuần.

Thuốc uống:

Để làm giảm bệnh: Liều người lớn là 45 mg/m2/ngày, chia làm 2 lần bằng nhau cho đến khi bệnh thuyên giảm hoàn toàn.

Ngừng điều trị sau khi đã thuyên giảm hoàn toàn được 30 ngày hoặc ngừng sau 90 ngày điều trị (nếu ngày thứ 90 này đến trước ngày thứ 30 nói trên). Trừ trường hợp có chống chỉ định, sau trị liệu ban đầu, mọi bệnh nhân đều cần phải được hóa trị liệu củng cố và/hoặc duy trì. 

Để làm giảm bệnh trong trị liệu phối hợp với anthracyclin: 45 mg/m2/ngày, chia 2 lần bằng nhau cho đến khi thuyên giảm hoàn toàn hoặc trong 90 ngày.

Điều trị củng cố tức thời và cho bệnh nhân có nguy cơ cao: 45 mg/m2/ngày, chia 2 lần bằng nhau, mỗi tháng uống trong 15 ngày, trong 3 tháng. 

Điều trị duy trì trung gian và cho người có nguy cơ cao: 45 mg/m2/ngày, chia 2 lần bằng nhau, mỗi tháng uống trong 15 ngày, 3 tháng một lần, trong 2 năm. 

Trẻ em

Thuốc uống

Để làm giảm bệnh: Liều giống người lớn 

Để làm giảm bệnh trong trị liệu phối hợp với anthracyclin: Trẻ em dùng 25 mg/m2 /ngày, chia 2 lần bằng nhau cho đến khi thuyên giảm hoàn toàn hoặc trong 90 ngày. 

Điều trị củng cố tức thời và cho bệnh nhân có nguy cơ cao: Trẻ em dùng 25 mg/m2 /ngày, chia làm 2 lần bằng nhau, mỗi tháng uống trong 15 ngày, trong 3 tháng. 

Điều trị duy trì trung gian và cho người có nguy cơ cao: Trẻ em dùng 25 mg/m2 /ngày, chia 2 lần bằng nhau, mỗi tháng uống trong 15 ngày, 3 tháng một lần, trong 2 năm. 

Đối tượng khác

Cần giảm liều còn 25mg/m2 ở người bị suy gan hoặc bị suy thận.

Cách dùng

Thuốc bôi

Trong các dạng chế phẩm, dạng dung dịch bôi là dạng kích ứng da mạnh nhất. Sau khi rửa, phải đợi 15 - 30 phút để da khô hẳn mới bôi thuốc. Không để thuốc dây vào mắt, miệng, vết thương hở. 

Thuốc uống

Tretinoin chỉ được dùng dưới sự giám sát thường xuyên, chặt chẽ của thầy thuốc có kinh nghiệm trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào. Thuốc được dùng theo đường uống, cùng bữa ăn. Không nhai, nghiền hoặc hòa tan thuốc. Uống đủ nước, trừ khi có chỉ định phải hạn chế uống nước.

Rất thường gặp 

Thuốc uống

Hầu như tất cả các người bệnh khi dùng thuốc đều có ADR liên quan đến Tretinoin, đặc biệt như mệt mỏi, sốt, đau đầu và yếu cơ. Các ADR này hiếm khi kéo dài và không phục hồi; bởi vậy thường không đòi hỏi phải ngừng dùng thuốc.

Phù ngoại biên, đau tức ngực, phù, loạn nhịp tim, cơn bốc hỏa, huyết áp hạ hoặc huyết áp tăng, nhức đầu, sốt, mệt mỏi, đau, chóng mặt, lo âu, trầm cảm, mất ngủ, lú lẫn, khô da, khô niêm mạc, nổi mẩn, ngứa, rụng tóc, thay đổi ở da, cholesterol huyết tăng, triglycerid huyết tăng, buồn nôn, nôn, xuất huyết đường tiêu hóa, đau bụng, viêm niêm mạc, tiêu chảy, tăng cân/sút cân, chán ăn, táo bón, khó tiêu, chướng bụng, chảy máu, tăng bạch cầu, xuất huyết nội mạch rải rác, tăng men gan, viêm tĩnh mạch, đau nhức xương, loạn cảm, đau cơ, rối loạn thị giác, ù tai, viêm tai, suy thận, rối loạn đường hô hấp trên, khó thở, suy hô hấp, tràn dịch màng phổi, thở khò khè, viêm phổi, có tiếng ran, rét run, nhiễm khuẩn, hội chứng tăng bạch cầu cấp do biệt hóa tiền tủy bào bởi acid retinoic.

Thường gặp 

Thuốc bôi

Khô da, ban đỏ, vảy da, ngứa, tăng hoặc giảm sắc tố, nhạy cảm ánh sáng, bộc phát trứng cá ban đầu, bong da, nhói đau, cảm giác châm chích, bỏng rát, mụn nước, phù.

Thuốc uống

Xuất huyết não, suy tim, phù mặt, nhợt nhạt, ngừng tim, bệnh cơ tim, tim giãn, tiếng thổi tim, thiếu máu tim, viêm cơ tim, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, bồn chồn, tăng áp lực nội sọ, hoang tưởng, khó phát âm, thân nhiệt hạ, mất phản xạ ánh sáng, co giật, nói chậm, rối loạn chức năng tủy sống, mất ý thức, viêm mô da, rối loạn cân bằng nước, nhiễm toan, gan lách to, loét, tiểu tiện đau, đi tiểu nhiều lần, tuyến tiền liệt to, viêm gan, đau mạng sườn, bước đi bất thường, múa vờn, viêm xương, đau khớp, liệt nửa người, phản xạ giảm, yếu cơ, run đầu chi, giảm thị lực, mất nhận thức thị giác, rối loạn trường nhìn, điếc, suy thận cấp, hoại tử ống thận, rối loạn đường hô hấp dưới, thâm nhiễm phổi, hen phế quản, phù thanh quản, tăng áp lực phổi, rối loạn bạch huyết.

Ít gặp 

Thuốc uống

Tắc động mạch, tắc tĩnh mạch, tăng bạch cầu ưa base, tăng tiểu cầu, ban đỏ nút, calci huyết tăng, histamin huyết tăng, điếc không phục hồi, viêm cơ, viêm mạch (da), viêm tụy, loét đường sinh dục, các tạng to lên, hội chứng u não giả (đau đầu dữ dội, buồn nôn, nôn, phù gai mắt), nhồi máu thận, hội chứng Sweet.

Lưu ý chung

Thuốc bôi

Cần hướng dẫn cẩn thận cho người bệnh về cách dùng thuốc và những điều thận trọng có liên quan. Phải thử tính nhạy cảm của người bệnh trước khi điều trị, bằng cách bôi thuốc vài lần lên một vùng nhỏ nơi có tổn thương.

Ngay cả trên da bình thường, Tretinoin cũng gây phản ứng viêm nhẹ, dẫn đến làm dày lớp gai và á sừng.

Bôi quá nhiều Tretinoin không làm tăng tác dụng điều trị mà lại có thể làm cho phản ứng viêm mạnh lên, gây bong da và khó chịu.

Chế phẩm có nồng độ Tretinoin cao có thể gây tổn thương nặng ở thượng bì và sinh mụn phỏng.

Người bệnh điều trị bằng Tretinoin ở mặt không được rửa mặt quá 2 - 3 lần mỗi ngày, phải dùng xà phòng dịu và trung tính. Không bôi lên mắt và vùng quanh mắt, miệng, góc mũi, màng nhầy hoặc vết thương hở.

Tránh ăn nhiều thức ăn có chứa nhiều vitamin A. 

Tránh ra nắng càng nhiều càng tốt. Không chiếu tia cực tím. 

Thận trọng khi dùng ở bệnh nhân bị chàm (eczema).

Thuốc uống

Trong thời gian dùng thuốc phải thường xuyên xét nghiệm máu toàn phần: Công thức máu, các xét nghiệm về đông máu, chức năng gan, nồng độ triglycerid và cholesterol; theo dõi cân bằng dịch, chức năng phổi, thở, thân nhiệt. 

Phải theo dõi chặt chẽ tình trạng tăng bạch cầu hoặc có vấn đề về hô hấp. 

Phải phòng ngừa và sẵn sàng can thiệp nếu bệnh nhân bị chảy máu, nhiễm khuẩn trong suốt quá trình trị liệu. Ngừng điều trị khi người bệnh đau bụng, tiêu chảy, xuất huyết trực tràng, mờ mắt. 

Tránh dùng đồng thời các chế phẩm khác có vitamin A.

Thận trọng khi dùng ở bệnh nhân dùng thuốc chống tan sợi fibrin (acid tranexamic, acid aminocaproic, aprotinin).

Lưu ý với phụ nữ có thai

Thuốc bôi

Không dùng cho phụ nữ mang thai để xóa vết nhăn, vết nhám, vết sần trên mặt.

Thuốc uống

Thuốc qua nhau thai, có tiềm năng gây quái thai nếu uống vào đầu thai kỳ. Phụ nữ trong tuổi sinh đẻ (và cả phụ nữ có tiền sử vô sinh và tiền mãn kinh) bắt buộc phải dùng biện pháp tránh thai có hiệu quả trong thời gian trị liệu và 1 tháng sau khi đã chấm dứt trị liệu. 

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Thuốc bôi

Phải thận trọng khi dùng Tretinoin cho người mẹ cho con bú.

Thuốc uống

Có thể xảy ra ADR ở trẻ bú mẹ, phải ngừng cho con bú khi bắt đầu dùng liệu pháp Tretinoin.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Bệnh nhân dùng Tretinoin không lái xe, vận hành máy nếu bị đau đầu.

Quá liều Tretinoin và xử trí

Quá liều và độc tính

Thuốc uống:

Chưa có nhiều dữ liệu về ngộ độc cấp Tretinoin.

Liều tối đa được dung nạp ở người bị khối u rắn hoặc loạn sản tủy là 195 mg/m2/ngày. Liều tối đa được dung nạp ở trẻ em là 60 mg/m2/ngày.

Triệu chứng quá liều bao gồm đau đầu thoảng qua, đỏ bừng mặt, đau bụng, hoa mắt chóng mặt, và mất điều hoà. Điều trị chủ yếu là điều trị hỗ trợ. Cần chăm sóc bệnh nhân ở khoa huyết học.

Tất cả các triệu chứng nói trên đều thoảng qua và tự thuyên giảm và không để lại di chứng

Cách xử lý khi quá liều

Không có phương pháp điều trị đặc hiệu nào trong trường hợp quá liều, bệnh nhân phải được điều trị tại một đơn vị huyết học đặc biệt.

Quên liều và xử trí

Nếu quên dùng một liều thuốc, hãy dùng càng sớm càng tốt khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần với liều kế tiếp, hãy bỏ qua liều đã quên và dùng liều kế tiếp vào thời điểm như kế hoạch. Không dùng gấp đôi liều đã quy định.